趙利濤 呂海文 薛鵬舉

1.海南省第三人民醫(yī)院疼痛脊柱微創(chuàng)中心，海南 三亞 572000 2.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院脊柱外科，河南 洛陽 471000

全球范圍內(nèi)，骨質(zhì)疏松癥以驚人的速度發(fā)生，并且正在成為一個主要的健康問題，特別是在絕經(jīng)后婦女中，會導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。該病的特點是骨量低，骨組織結(jié)構(gòu)惡化，導(dǎo)致骨脆性增強(qiáng)，并隨之增加骨折風(fēng)險[1]。全球約有2億人患有這種慢性代謝性疾病。性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)和生活方式相關(guān)因素是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松增加的重要原因，年齡也是影響骨代謝的重要因素。在童年和青少年時期，新骨的形成比舊骨的吸收要快，骨形成速度在30歲左右時達(dá)到峰值，此后骨吸收緩慢開始超過骨形成，骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險在50.5歲后7～8年內(nèi)加倍[2]。更年期發(fā)生在骨形成和骨吸收不平衡時，并且過度再吸收會導(dǎo)致負(fù)重塑平衡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥和其他代謝性骨病。隨著絕經(jīng)的開始，骨質(zhì)流失迅速，且在接下來的5～10年中約年骨質(zhì)流失可達(dá)為2%，這在絕經(jīng)后早期是最高的。在絕經(jīng)過渡期間發(fā)生的激素變化在這種疾病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[3]。在不同的激素中，睪酮和雌激素有助于維持整個身體的骨骼結(jié)構(gòu)。雌激素是骨骼生長的最佳刺激物，負(fù)責(zé)維持女性的骨量。然而，絕經(jīng)后，雌激素水平降低，使在絕經(jīng)后婦女中存在骨病的風(fēng)險。在歐洲和美國，約有30%的男性和40%的絕經(jīng)后婦女預(yù)計會在骨質(zhì)疏松癥中度過余生[4]。然而，亞洲人口中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率要高得多，據(jù)估計，到2050年，約有50%的人將成為骨質(zhì)疏松癥的受害者[5]。此外，這個問題更多集中在居住在農(nóng)村地區(qū)的人群，發(fā)展中國家的大部分人口生活在骨質(zhì)疏松癥患者未確診的社區(qū)。迄今已有數(shù)項研究記錄了來自世界各地絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥信息。然而，來自國內(nèi)絕經(jīng)后婦女的基于社區(qū)的數(shù)據(jù)在文獻(xiàn)中很少。因此，本研究旨在調(diào)查高危絕經(jīng)后婦女骨轉(zhuǎn)換及相關(guān)疾病的狀況。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

選取在2016年1月至2018年1月期間在我院就診的女性患者作為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn)：因子宮切除術(shù)或任何其他原因?qū)е麻]經(jīng)的婦女，除自然原因外，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者，任何激素替代療法或任何服用骨相關(guān)藥物的患者，有糖尿病史，甲狀腺疾病，黃疸和肝病的患者，那些吸煙量大和/或酗酒的人均被排除在研究之外。

1.2 資料收集

496名女性資料基于問卷調(diào)查。其中絕經(jīng)前244例，絕經(jīng)后女性252例。根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果，從每個個體取得書面知情同意書，將個體歸入絕經(jīng)前和絕經(jīng)后。收集有關(guān)患者一般信息(年齡和性別)，絕經(jīng)期、初潮年齡、子宮切除史、骨相關(guān)藥物攝入量以及任何激素治療等信息，并以臨床資料形式記錄。每個女性采集約5 mL的靜脈血來測定生化參數(shù)。以血清鈣、血清磷和血清堿性磷酸酶(ALP)水平作為骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)。用于測定的標(biāo)準(zhǔn)方法基于HumaStar 300相應(yīng)的試劑制造商(Human Gm Bh，Germany)提供的指南，HumaStar 300是一種全自動分析儀。血清鈣的參考范圍為8.1～10.4 mg/dL，血清磷為2.5～5.0 mg/dL，血清ALP的正?；钚詾?4～174IU/L。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析的技術(shù)，使用MAGLUMI 1000 plus對每個個體進(jìn)行激素測定，尤其是雌二醇水平檢測。雌二醇的正常范圍在絕經(jīng)后階段為10～66 pg / mL，而在絕經(jīng)前階段為236～251 pg/mL(在制造商的指南中提供)。檢測靈敏度小于8pg/mL。批內(nèi)變異系數(shù)(CV)為8.20，水平為4.82。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 21.0軟件分析數(shù)據(jù)。Student’s-t檢驗用于分析絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)。同樣，Pearson相關(guān)系數(shù)用于評估激素和年齡相關(guān)因素與絕經(jīng)后婦女骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的關(guān)系。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入496名女性，絕經(jīng)前244人平均年齡為40.0±7.5歲，其余絕經(jīng)后252人平均年齡為58.0±11.5歲。 初潮的平均年齡為12.9±1.4，研究人群的平均年齡為47.2±4.7歲。大約70.9%的女性體質(zhì)指數(shù)正常，而肥胖的比例為29.1%，而絕經(jīng)后組肥胖的發(fā)生率[154 (31%)]高于絕經(jīng)前組[98 (19.8%)]。

本研究中，觀察到與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女血清鈣水平和雌二醇水平顯著下降(P<0.05)。 然而，與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女的血清磷和堿性磷酸酶水平顯著增加(P<0.05) (表1)。與絕經(jīng)后早期組(I組，絕經(jīng)后5年內(nèi))相比，絕經(jīng)后晚期組(II組，絕經(jīng)大于5年)平均血清鈣和雌二醇水平顯著下降，而II組絕經(jīng)后婦女ALP水平顯著升高(P<0.05)。

表1 在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女中骨標(biāo)志物的平均比較

在絕經(jīng)后婦女中，雌二醇水平在晚期組顯著降低 (P<0.05)。 與正常體重組相比，肥胖組的血清磷顯著降低(P<0.05)。與絕經(jīng)后BMI正常婦女相比，肥胖絕經(jīng)后婦女的血鈣水平既沒有顯著增加，也沒有ALP水平的下降。 最重要的是，肥胖女性的雌二醇水平顯著高于絕經(jīng)后組體重正常者 (表2)，雌二醇水平顯著高且磷水平顯著低(P<0.05)。

表2 絕經(jīng)后婦女人口學(xué)和臨床特征與不同骨標(biāo)志之間的關(guān)系

另外，隨著年齡增加，血清鈣水平降低。絕經(jīng)前婦女年齡與鈣之間沒有顯著的負(fù)相關(guān)，但在絕經(jīng)后婦女中，年齡與鈣之間有顯著的負(fù)相關(guān)(P<0.05)。同樣，絕經(jīng)前組的年齡與磷無明顯負(fù)相關(guān)，絕經(jīng)后組也沒有正相關(guān)。在絕經(jīng)前婦女中，年齡和ALP之間并無顯著負(fù)相關(guān)，但在絕經(jīng)后婦女年齡與ALP呈顯著正相關(guān)(P<0.05) (表3)。

表3 年齡與絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女骨標(biāo)志物的相關(guān)性

回歸分析顯示絕經(jīng)前婦女的鈣和雌二醇水平之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)，而與絕經(jīng)后婦女的相關(guān)性則為正相關(guān)(圖1 A、B)。在絕經(jīng)前婦女中，磷水平與雌二醇呈顯著正相關(guān)，而在絕經(jīng)后組中觀察到顯著的負(fù)相關(guān)(圖1 C、 D)。最后，絕經(jīng)前女性中ALP與雌二醇呈顯著正相關(guān)，而絕經(jīng)后婦女中ALP呈負(fù)相關(guān)，但是無統(tǒng)計學(xué)差異 (圖1 E、F)。

此外，進(jìn)行了雌二醇水平和骨標(biāo)志物之間的經(jīng)年齡和BMI調(diào)整后的部分相關(guān)性分析。在分析中，所有骨標(biāo)志物在絕經(jīng)后婦女中無顯著相關(guān)性，鈣和ALP水平與未調(diào)整分析中雌二醇水平顯著相關(guān)。調(diào)整后的分析中絕經(jīng)前婦女的ALP和鈣水平與雌二醇水平顯著相關(guān) (表4)。

表4 雌二醇與骨標(biāo)志物經(jīng)BMI和年齡校正后的部分相關(guān)性

3 討論

圖1 在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女骨標(biāo)志物與血清堿性磷酸酶之間的相關(guān)性Fig.1 Correlation between bone markers and ALP in pre- and postmenopausal women

絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥高度相關(guān)的危險因素是雌激素缺乏。此外，與年齡有關(guān)的因素也會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險。絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥可能會長時間無癥狀，唯一的跡象是骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo)發(fā)生變化[6]。近年來，隨著國內(nèi)中老年人口增加，中老年人群的健康越來越受到人們的關(guān)注。特別指出的是本研究中納入對象1組屬于絕經(jīng)后早期，在我們經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均的國家，他們的退休生活缺乏體力活動或經(jīng)濟(jì)條件不佳，面臨著營養(yǎng)不良的問題。這表明大多數(shù)女性可能有患骨關(guān)節(jié)疾病的風(fēng)險，這是一個值得關(guān)注的問題。因此，這需要不斷努力關(guān)心絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)量。在這項研究中，與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后組肥胖婦女的人數(shù)更多。這可能是由于雌激素在絕經(jīng)后婦女中的作用降低導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂[7]。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于雌激素對骨骼的影響減少而引發(fā)的，這導(dǎo)致了骨轉(zhuǎn)換的急劇加速，并導(dǎo)致過度的破骨細(xì)胞活性失衡[8]。骨密度(BMD)和生化參數(shù)估計是最常見和最簡單的評估破骨細(xì)胞活性的工具。在國內(nèi)一些經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)監(jiān)測骨密度、羥基磷灰石晶體大小、小骨連接性和骨微損傷是困難的，甚至不可能診斷和預(yù)測骨質(zhì)疏松癥。因此，監(jiān)測生化骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物是我們研究的重點領(lǐng)域。

與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女的血鈣顯著降低(P<0.05)，而磷和ALP水平顯著增加(P<0.05)。周邊國家研究同樣發(fā)現(xiàn)鈣、磷及ALP水平與我們的研究結(jié)果相似，研究均發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女鈣水平顯著降低，但血清ALP水平顯著升高[6]。雖然結(jié)果與我們的研究相似，但這些以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究與這項與我們一樣的研究是一個只覆蓋健康人群的地區(qū)的研究。這可能有助于排除與骨轉(zhuǎn)換相關(guān)的混雜因素。與本研究結(jié)果類似，來自全球不同地區(qū)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的生化改變幾乎相同[4,9]。與這些發(fā)現(xiàn)相反，一些研究也顯示血清磷和堿性磷酸酶水平在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女無顯著變化。 Onyeukwu等[10]指出，與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女血清鈣水平顯著降低，但血清磷和堿性磷酸酶水平無顯著差異。這可能是由于雌激素減少導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女骨吸收。

一般來說，女性在絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后每年喪失大約1%的BMD[11]。骨量丟失在絕經(jīng)后3～4年達(dá)到高峰，然后逐漸下降，最終每年的骨量丟失率保持在1%至1.5%左右[2]。Harlow等[12]將絕經(jīng)5～6年定義為絕經(jīng)早期，絕經(jīng)5年以上為絕經(jīng)后晚期。本研究顯示，與絕經(jīng)晚期相比，絕經(jīng)后早期婦女的血清鈣水平顯著降低且ALP水平顯著升高。在Indumati等[13]進(jìn)行的一項研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，這表明隨著年齡的增長，骨量繼續(xù)下降，但在絕經(jīng)晚期比在絕經(jīng)后早期更慢[14]。這可能是雌激素對骨轉(zhuǎn)換率抑制作用的影響，這取決于年齡和BMI[15]。絕經(jīng)后晚期組的血清雌二醇水平也明顯低于絕經(jīng)后早期組。絕經(jīng)后一段時間與雌激素顯著變化有關(guān)，最重要的是雌二醇水平下降約60%。但是，一些研究人員報告說，絕經(jīng)后早期和晚期之間鈣、磷和ALP水平?jīng)]有顯著變化[10]。這種類型的結(jié)果可能是由于研究人群和地理差異的差異造成的。

在絕經(jīng)后，卵巢停止產(chǎn)生大量的雌二醇，因此，與雌二醇缺乏相關(guān)的癥狀和疾病對女性健康更為重要[10]?？傊萍に厮皆诮^經(jīng)前和絕經(jīng)后之間的比較有7～10倍的下降[7]。在調(diào)整與骨量丟失有關(guān)的危險因素后，包括調(diào)整類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、酒精和煙草攝入量以及糖皮質(zhì)激素治療后，雌二醇水平與絕經(jīng)后婦女的血鈣水平呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(P<0.05)。但在調(diào)整BMI和年齡后，血清鈣并沒有顯著的相關(guān)性。這解釋了隨著年齡增加和絕經(jīng)后，鈣水平隨著雌二醇水平的迅速下降。最近來自不同研究的方法解釋了雌激素在調(diào)節(jié)鈣和磷中的有效作用。這種雌激素依賴性鈣調(diào)節(jié)機(jī)制提示了絕經(jīng)后和年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的重要機(jī)制，絕經(jīng)后，卵巢的雌激素產(chǎn)生減少[16]。這直接影響該群體中的骨骼狀態(tài)。因此，鈣補(bǔ)充可以減少絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)流失，這些婦女具有雌激素缺乏和鈣相互作用機(jī)制不平衡的特點。

在絕經(jīng)前婦女中，ALP與雌二醇呈顯著正相關(guān)，而在研究中觀察到絕經(jīng)后婦女呈負(fù)相關(guān)；在調(diào)整年齡和BMI后，ALP與絕經(jīng)后雌二醇沒有發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。隨著年齡的增長骨量減少，現(xiàn)在已經(jīng)確定的是，低骨量是所有骨質(zhì)疏松性骨折的主要決定因素，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率隨著年齡增加而增加，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，高達(dá)70%的80歲以上女性患有骨質(zhì)疏松癥[16]。在我們的研究中，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后兩組的骨轉(zhuǎn)換與年齡呈顯著正相關(guān)。關(guān)于骨轉(zhuǎn)換的生化標(biāo)志物，鈣與絕經(jīng)后婦女的年齡呈顯著負(fù)相關(guān)，而ALP與年齡呈顯著正相關(guān)。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)流失的年齡相關(guān)因素可能是由于維生素D水平不足以及甲狀旁腺素隨年齡增加而逐漸增加[16]。因此，在報告年輕和絕經(jīng)后婦女的骨狀態(tài)之前，必須對維生素D缺乏及不足進(jìn)行評估。

本研究表明，對激素和生化標(biāo)志物的評估，可以很容易和方便地進(jìn)行，有利于觀察絕經(jīng)后婦女的骨轉(zhuǎn)換，及時診療婦女骨質(zhì)疏松癥對于所需人群將有重大益處，并有助于減少農(nóng)村等落后地區(qū)的死亡率和家庭負(fù)擔(dān)。