曹傳龍， 劉婉晴， 張清

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指患者在睡眠期間反復發(fā)生上氣道部分或完全阻塞而導致的頻繁發(fā)生的通氣不足或呼吸暫停的一類睡眠相關呼吸系統(tǒng)疾病[1]。OSAHS在成人中的發(fā)病率較高，在中年男性中的發(fā)病率為2%～4%[2]，在65歲以上老年人中的發(fā)病率約為50%[3]。此類疾病嚴重影響患者及家人的生活質量，已有很多文獻報道了此病導致的嚴重后果，如與嗜睡相關的車禍、高血壓、心血管疾病、認知障礙、糖尿病、腦卒中、阿爾茨海默病等[4-10]，甚至死亡[11]。

目前對OSAHS的研究主要集中于上氣道[12-13]和腦功能[14]等方面，對OSAHS患者大腦灰質結構的研究也日趨增多。Macey等[15]在2002年首次報道了OSAHS患者腦灰質結構的異常，隨后多位學者基于MRI的研究中也發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的腦灰質結構存在異常[16-19]，但是這些研究結果不盡相同，甚至互相矛盾。研究者采用的圖像后處理方法也不一致，包括基于體素的形態(tài)學分析(voxel-based morphometry,VBM)及FreeSurfer等方法。本文旨在介紹對OSAHS患者在不同腦區(qū)結構改變的研究進展。

邊緣系統(tǒng)

1.海馬及海馬旁回

海馬在記憶和學習過程中極為重要[20]。一項動物實驗研究結果顯示，慢性發(fā)作性缺氧的海馬區(qū)可見明顯的細胞凋亡[21]。在人和動物中海馬是很容易遭受缺氧損害的部位[22]。2002年，Macey等[15]對21例OSAHS患者和21例正常被試的數(shù)據進行對照分析，這是最早對OSAHS患者的腦灰質結構進行MRI分析的相關研究，首次采用VBM方法對腦灰質結構的MRI數(shù)據進行處理，結果顯示OSAHS患者中雙側海馬的灰質體積減小，推測海馬結構與呼吸暫停后的吸氣發(fā)作相關，似乎在呼吸過程中起到興奮作用。2003年，Morrell等[23]同樣采用VBM方法對7例男性OSAHS患者及年齡、利手相匹配的7例健康被試的MRI數(shù)據進行后處理，結果顯示OSAHS患者左側海馬灰質體積萎縮，作者推測患者灰質損失是缺氧造成的結果。2006年，Morrell等[24]擴大了研究樣本的數(shù)量，對22個OSAHS患者和年齡、利手相匹配的17個對照被試進行研究，依舊采用VBM方法處理數(shù)據，結果顯示OSAHS患者不僅左側海馬灰質出現(xiàn)萎縮，在雙側海馬旁回也可見灰質萎縮。2011年，Torelli等[25]在Neuroimage上發(fā)表研究文章，指出OSAHS患者的腦灰質結構發(fā)生了變化，他的研究團隊首次采用兩種不同的腦體積測量方法對16例右利手中重度OSAHS患者和14例右利手正常被試進行了對照研究，采用優(yōu)化VBM方法，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的雙側海馬和外側顳葉腦區(qū)的灰質呈萎縮改變；而采用FreeSurfer方法處理數(shù)據，結果顯示OSAHS患者右側海馬及尾狀核的體積減小，作者推測OSAHS病變可以增加患者大腦對老化及其它臨床和病理事件的敏感性。2014年，彭萬達等[26]依據睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index,AHI) 將受試者分為輕、中、重度OSAHS組及單純鼾癥組，采用顱腦MRI常規(guī)序列及垂直于雙側海馬的液體衰減反轉恢復(FIAIR)序列進行成像，根據Schehens標準對所有被試的大腦海馬體積的萎縮程度進行評分，結果發(fā)現(xiàn)隨著OSAHS嚴重程度的加重，海馬體積的萎縮程度及與腦白質病變相關的側腦室周圍高信號灶的評分呈升高趨勢，而且患者的認知功能評分尤其是蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評分呈下降趨勢。同年，Weng等[18]發(fā)表了第一篇關于OSAHS患者腦灰質結構MRI研究結果的Meta分析的文章，作者歸納分析了8項采用VBM方法處理腦灰質結構MRI數(shù)據的相關研究(共納入213例OSA患者，195例正常對照被試)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者主要在雙側海馬灰質發(fā)生了萎縮，這可能與該患者群體中常見的神經認知加工異常有關。

雖然目前已有較多的研究結果表明OSAHS患者的海馬出現(xiàn)了萎縮[15,17-18,23-25]，但仍有多位研究者對此提出了質疑。2005年，O'Donoghue等[27]發(fā)表了一篇縱向對比OSAHS患者腦灰質結構MRI表現(xiàn)的文章，共27例未經治療的男性重度OSAHS患者和24例年齡相匹配的健康男性被試被納入了此項采用VBM分析方法的研究中，結果顯示OSAHS患者治療前的腦灰質體積與對照組間的差異無統(tǒng)計學意義，其中23例患者在經過6個月的持續(xù)氣道正壓治療(continuous positive airways pressure treatment，CPAP)后，亦未發(fā)現(xiàn)與對照組間的腦灰質體積存在明顯差異，僅發(fā)現(xiàn)了全腦體積的輕度減小。與O'Donoghue等[27]報道的結果基本一致。Huynh等[28]也進行了一項縱向對比研究，研究對象為27例未經治療的男性中重度OSAHS患者和7例年齡及受教育程度相匹配的正常被試，在治療前采用VBM方法并沒有發(fā)現(xiàn)OSAHS患者與對照組間的腦灰質體積存在明顯差異，其中14例患者接受了2個月的CPAP治療、13例患者接受了2個月的假鼻CPAP治療，采用VBM方法進行分析，結果顯示與對照組比較，2個患者組中亦沒有發(fā)現(xiàn)腦區(qū)灰質體積的差異有統(tǒng)計學意義，僅僅觀察到夜間低氧血癥的持續(xù)時間與雙側顳葉灰質的體積呈負相關，這可能提示OSAHS患者在夜間出現(xiàn)的低氧血癥與其腦灰質體積的下降有一定相關性。O'Donoghue等[29]于2010年進行的一項多中心聯(lián)合研究所獲得的結果與他們之前的研究結果[23-24,27]之間相互矛盾，該研究觀察了60例OSAHS患者及60例健康被試(對照組)的腦灰質體積，數(shù)據處理采用優(yōu)化的VBM方法，并沒有發(fā)現(xiàn)OSASH患者的海馬灰質發(fā)生萎縮，但發(fā)現(xiàn)OSAHS患者右側顳中回和小腦部分區(qū)域的灰質體積較對照組減小。

近年來，關于OSAHS患者海馬灰質肥大的報道也有不少，但其機制尚未闡述清晰。2013年，Rosenzweig等[30]首次報道OSAHS患者海馬灰質出現(xiàn)肥大，他們招募了32個OSAHS患者和32個相匹配的對照被試，采用FreeSurfer的方法發(fā)現(xiàn)OSAHS患者雙側海馬灰質出現(xiàn)肥大，作者認為該結果可能提示人腦對神經膠質缺血進行了預調節(jié)。2016年，Kim等[31]采用基于形變的形態(tài)測量學(deformation-based morphometry,DBM)的方法發(fā)現(xiàn)OSAHS患者經CPAP治療之后原本出現(xiàn)萎縮的海馬齒狀回和小腦齒狀核出現(xiàn)體積的恢復，作者推測這可能是因為人腦應對氧化應激反應，產生代償性神經再生效應。

2.前扣帶回皮質

前扣帶皮質(anterior cingulate cortex，ACC)作為邊緣系統(tǒng)的一部分，是人類參與各種自主神經控制、認知和情感功能的關鍵結構[32]。研究證實ACC參與中樞神經系統(tǒng)對心血管和呼吸功能的控制機制[33]。自從Macey等[15]第一次報道了OSAHS患者的ACC灰質體積減小，后續(xù)的多項研究也證實了此結論[31,34-36]。其中，Lin等[35]采用VBM方法證實了手術前后OSAHS患者的ACC灰質體積均小于對照組，因此作者認為OSAHS患者ACC結構的損害是不可逆的。然而，2017年Baril等[37]采用VBM和Freesurfer兩種方法分別進行數(shù)據處理，結果均顯示中老年OSAHS患者左側后扣帶回皮質的體積較對照組增加，而且增加程度與低氧血癥的改善程度呈正相關。在2017年一項最新的Meta分析中，Shi等[19]對15項采用VBM方法處理OSAHS患者MRI數(shù)據的研究結果進行分析，包括353例未經治療OSAHS患者和444例健康被試，結果顯示OSAHS患者雙側ACC及扣帶旁回灰質體積較對照組減小，且減小程度與BMI值及年齡呈正相關。

3.腦島、杏仁核及乳頭體

腦島和前扣帶回共同組成了突顯網絡，突顯網絡參與探測、整合和過濾感覺、自主和情感的相關信息[38]。盡管大部分研究結果顯示OSAHS患者的腦島灰質體積發(fā)生了異常改變，但相關結果間存在較大爭議。如Tahmasian等[17]于2016年發(fā)表了一篇Meta分析的文章，分析結果顯示OSAHS患者的右基底節(jié)外側的杏仁核-海馬及右側中央腦島的體積萎縮，患者表現(xiàn)出相應的功能障礙。同時，Joo等[36]于2013年的一項研究結果顯示，OSAHS患者的腦島皮質的體積減小，且減小程度與呼吸暫停最長持續(xù)時間的增加程度呈正相關。然而，Lin等[35]于2016年的一篇相關研究報道中指出OSAHS患者的腦島灰質體積增加，且與早期白細胞凋亡的程度呈正相關。

2014年，F(xiàn)atouleh等[39]發(fā)表了一項與阻塞性睡眠呼吸暫停中肌肉交感神經興奮相關的大腦功能和結構研究，他們對17個OSAHS患者及15個對照被試的腦灰質結構和功能數(shù)據進行分析，與對照組相比，分別發(fā)現(xiàn)OSAHS患者雙側杏仁核等區(qū)域灰質萎縮、初級運動皮層等區(qū)域灰質肥厚和前額葉皮層等區(qū)域腦功能異常，且這些結構變化與功能變化之間沒有重疊的區(qū)域，作者推測夜間阻塞性呼吸暫停的重復發(fā)作導致的窒息性損傷不是交感神經興奮的主要原因。然而，Baril 等[37]采用VBM和FreeSurfer兩種方法對同一批OSAHS患者和對照被試腦灰質結構數(shù)據進行了分析，在采用VBM方法沒有發(fā)現(xiàn)兩組間明顯結構差異的情況下，F(xiàn)reeSurfer的處理結果顯示OSAHS患者右側杏仁核體積增大，且與呼吸紊亂程度呈正相關。

2008年，Kumar等[40]招募了43個OSAHS患者和66個對照被試，采用人工標記的方法發(fā)現(xiàn)OSAHS患者雙側乳頭體體積減小，同時患者記憶力及空間定位能力出現(xiàn)相應下降。

基底神經節(jié)、丘腦及小腦

基底神經節(jié)(或基底核)是位于前腦基部的脊椎動物(包括人類)的大腦中不同來源的一組皮質下核，它與各種功能有關，包括：自主運動的控制，程序化學習，常規(guī)行為或“習慣”，如牙齒磨牙，眼睛運動，認知[41]和情感。2009年，Yaouhi等[42]使用優(yōu)化VBM技術報道了OSAHS患者左側豆狀核、殼核、蒼白球灰質體積減少。然而，Kumar等[43]同樣采用VBM的方法推翻了前者的觀點，發(fā)現(xiàn)了OSAHS患者殼核的肥大。Joo等[34]應用優(yōu)化VBM方法報道了OSAHS患者雙側尾狀核灰質體積的減小。Torelli[25]應用另一種方法FreeSurfer證明OSAHS患者雙側尾狀核灰質體積的減小。

丘腦是大腦間腦背部大塊灰質，具有多種功能，如感覺信號(包括運動信號)向大腦皮層傳遞[44, 45]，以及意識，睡眠和警覺性的調節(jié)。Joo等[34]采用VBM的方法和Rosenzweig等[30]采用FreeSurfer的方法相繼發(fā)現(xiàn)了OSAHS患者雙側丘腦灰質萎縮。然而，Rosenzweig等[46]的研究結果表明OSAHS患者在經過一個月CPAP治療和最佳支持照顧之后，右側丘腦較前體積有所恢復，而且Epworth嗜睡量表評分和延遲邏輯記憶的得分也顯著升高。

雖然小腦是運動控制系統(tǒng)的重要組成部分，但它也與廣泛的大腦區(qū)域相關，包括皮層關聯(lián)區(qū)域和邊緣結構。通過這些聯(lián)系，小腦參與呼吸調制[47]，感覺運動，運動學習，情感功能，甚至社會功能。小腦對于保持睡眠也很重要[48]，睡眠缺失可能會影響小腦功能。Yaouhi等[42]報道了OSAHS患者小腦的灰質體積減小，推測OSAHS患者的腦體積變化可能早于神經功能異常。隨后，Joo等[34]也報道了OSAHS患者小腦灰質萎縮，并推測OSAHS患者常見的記憶障礙、情感和心血管障礙、執(zhí)行功能障礙、自主神經和呼吸控制失調可能與小腦灰質區(qū)域的形態(tài)學差異有關。Morrell等[29]也發(fā)現(xiàn)了OSAHS患者左側小腦半球灰質萎縮，推測小腦的萎縮可能導致運動功能障礙和工作記憶障礙，對日常工作會產生負面影響。Kim等[31]也證實了OSAHS患者小腦灰質體積的減少。然而，也有少數(shù)報道與前面的研究結果不一致，例如Fatouleh等[39]研究表明雖然OSAHS患者左側小腦皮質有變薄，但小腦灰質體積明顯增加。

大腦皮質區(qū)域

大多數(shù)研究表明OSAHS患者大腦皮質區(qū)域多處出現(xiàn)灰質體積減小，如Macey等[15]早在2002年就采用VBM方法得出OSAHS患者額葉、頂葉及顳葉皮質灰質萎縮的結論，推測額、頂葉區(qū)域損害可能導致OSAHS患者出現(xiàn)認知功能障礙。2009年，Yaouhi等[42]對16個OSAHS患者及年齡、教育、利手相匹配的14個正常人的腦灰質結構和代謝進行研究，采用優(yōu)化的VBM處理磁共振腦灰質結構數(shù)據， 發(fā)現(xiàn)OSAHS患者多處腦灰質萎縮，尤其以右側額、頂、顳、枕葉灰質為主，同時對所有被試進行靜息態(tài)PET數(shù)據采集，發(fā)現(xiàn)在右側楔前葉、中后扣帶回、頂枕葉、前額葉等區(qū)域代謝降低。同時，該研究還對被試進行了一系列神經心理量表測試，相比于對照組，OSAHS患者在多項神經心理學量表測試中均沒有明顯異常，僅表現(xiàn)出白天嗜睡以及記憶、運動區(qū)域存在輕微的損害，作者認為在出現(xiàn)明顯的神經心理學異常之前，OSAHS患者大腦灰質結構及代謝已發(fā)生了改變。2010年，Joo等[34]報道了OSAHS患者在左側直回、雙側額上回、左側中央前回、雙側額葉邊緣回及雙側顳下回出現(xiàn)了明顯的灰質萎縮。2011年，Canessa等[49]研究結果表明OSAHS患者在治療前出現(xiàn)左側海馬、左側頂后葉皮質及右側額上回灰質萎縮，經系統(tǒng)治療后OSAHS患者的注意力、記憶力及執(zhí)行功能得到了明顯的改善，同時額葉及海馬結構出現(xiàn)了灰質體積的增加。同年，Torelli等[25]也證明了OSAHS患者內側顳葉灰質萎縮。2013年，Joo等[36]分析了38個男性重度OSAHS患者及36個年齡相匹配的男性正常被試的全腦皮層厚度，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者在眶直回、背外側/腹內側前額葉、中央前回、頂下葉以及基底外側顳葉局部皮質厚度變薄，同時發(fā)現(xiàn)頂下葉皮質變薄與呼吸覺醒事件增多有關，背外側前額葉區(qū)及中央旁回皮質變薄與呼吸暫停最長持續(xù)時間增加程度呈正相關。2013年，Zhang等[50]報道了OSAHS患者前額葉內側及左側前額葉背側的灰質萎縮，同時功能連接降低，而且右側前額葉背側功能連接程度與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index, AHI)成負相關。2014年，F(xiàn)atouleh等[39]的研究結果亦顯示OSAHS患者的內側前額葉及枕葉的灰質萎縮，但是雙側初級運動皮層及左側前運動皮層的灰質體積卻明顯增加。2017年，Baril等[37]采用兩種腦體積測量方法對OSAHS患者的腦灰質結構數(shù)據進行分析，結果顯示OSAHS患者的左外側前額葉皮層、右側額極、右外側頂葉以及額下回的灰質體積增加，作者認為灰質的肥厚與間歇性低氧、呼吸紊亂及碎片睡眠有關。

兒童OSAHS患者的腦灰質結構

雖然近5%的學齡兒童可罹患OSAHS[51]，但對于兒童OSAHS患者的腦灰質結構進行研究者相對較少。2014年Chan等[52]發(fā)表了第一篇關于兒童OSAHS患者腦灰質結構MRI研究的文獻，他們采用VBM方法進行分析，結果顯示在兒童OSAHS患者中前額葉及顳葉區(qū)域出現(xiàn)了灰質萎縮，而且灰質體積占腦總體積的比例與精細視覺調節(jié)評分呈負相關。Lv等[53]的研究中采用FSL(FMRIB's Software Library)軟件內的FIRST工具(FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool)，發(fā)現(xiàn)兒童OSAHS患者的左側丘腦腹后核及背內側核的體積明顯減小，但蒼白球的外側及內側部分區(qū)域的體積增加。2017年，Philby等[54]采用VBM方法對兒童OSAHS患者進行分析，發(fā)現(xiàn)上額葉、前額葉、腹內側前額葉、上頂葉、外頂葉和上顳葉皮質及腦干灰質萎縮，證實了兒童OSAHS患者亦可出現(xiàn)神經元及神經膠質細胞的萎縮，但是由于該研究中報道的OSAHS患者的病程不詳，不能排除神經元發(fā)育延遲、神經損傷等其它原因造成的灰質萎縮。

總之，目前關于OSAHS患者大腦灰質的改變爭論很大，其中大多數(shù)研究結果都支持OSAHS患者多個腦區(qū)灰質萎縮的觀點，尤其是邊緣系統(tǒng)的萎縮，但是有部分研究并未發(fā)現(xiàn)任何腦區(qū)的灰質萎縮，甚至少數(shù)研究結果顯示部分腦區(qū)的灰質肥大，筆者認為可能的原因主要有如下三點：①雖然大多數(shù)研究中都采用VBM方法進行數(shù)據的處理和分析，但是所使用的VBM軟件的版本及統(tǒng)計閾值不同，如O' Donoghue等[27]采用VBM并沒有發(fā)現(xiàn)腦區(qū)灰質的異常，原因在于他們與之前研究比較，其采用的VBM版本更新，而且統(tǒng)計閾值范圍更嚴格；②圖像后處理方法不同，雖然大多數(shù)研究中采用VBM方法進行圖像后處理，但是還有部分研究(如Torelli等[25]、Rosenzweig等[30]和Baril等[37])采用FreeSurfer的方法，少數(shù)研究中還采用了其它一些相對少見的方法，如Kumar等[40]采用的人工標記法、Kim等[31]采用的DBM(deformation-based morphometry)方法和Lv等[53]采用的FIRST(FMRIB's Integrated Registration and Segmentation Tool)方法。由于各種后處理方法測量腦灰質的算法不同，結果也有所不同，如Torelli等[25]和Baril等[37]采用VBM和FreeSurfer兩種方法對同一批OSAHS患者腦灰質結構數(shù)據進行了分析，但兩種后處理方法得出的結果并不一致；③研究被試的疾病嚴重程度、病程、合并癥及認知程度不一樣，如Baril等[37]研究的結果與之前的腦灰質結構萎縮的研究結果不同，他們發(fā)現(xiàn)了OSAHS腦灰質結構肥大。該研究的被試沒有明顯的嗜睡、抑郁、焦慮和認知障礙等臨床癥狀，這可能是OSAHS癥狀前期腦水腫、反應性神經膠質增生、神經元分支和β-淀粉樣蛋白沉積增加等適應性腦機制導致灰質肥大，而之前的研究中被試的臨床癥狀較明顯，可能處于疾病進展的后期，慢性OSAHS會導致神經元損傷并引起認知功能下降，進而出現(xiàn)灰質萎縮。

綜上所述，大量研究已經證實了OSAHS患者的腦灰質結構存在顯著的改變，為深入揭示OSAHS患者神經認知功能異常的病理機制提供了重要線索。但是目前很多研究結果并不一致，可能是由于VBM的版本不同、圖像后處理分析方法不同及研究對象不同(OSAHS患者疾病嚴重程度、病程、合并癥、認知程度等)等多種原因造成的[18,19,55-57]。未來應該鼓勵多中心研究采用更先進的圖像處理技術對大樣本量的、處于不同病程的OSAHS患者的腦灰質結構進行綜合分析，尤其應著重研究間歇性低氧、呼吸紊亂以及睡眠破碎對OSAHS病程的影響。