鐘麗婷，彭衛(wèi)衛(wèi)，溫時(shí)來(lái)，王 俠，郭小青

贛州市人民醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及腫瘤相關(guān)的死亡率己躍居惡性腫瘤第3位[1]，全球每年新發(fā)病例達(dá)140萬(wàn)，死亡人數(shù)超60萬(wàn)[2]。局部晚期直腸癌因新輔助治療及手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)，R0切除率、病理緩解率顯著提高，預(yù)后超過(guò)結(jié)腸癌。目前結(jié)腸癌治療主要以手術(shù)為主，輔以放療、化療、靶向及免疫治療等綜合治療模式。10%～15% 結(jié)腸癌患者就診時(shí)屬于局部晚期，即穿透臟層腹膜或侵犯鄰近器官、結(jié)構(gòu)，局部晚期結(jié)腸癌由于不可手術(shù)切除、姑息性手術(shù)切除或易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)后差，5年生存率15.8%～60.6%[3-4]。因此，如何使局部晚期結(jié)腸癌患者從初始不可手術(shù)轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，提高R0切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，成為近期臨床研究的熱點(diǎn)難點(diǎn)。規(guī)范化的圍手術(shù)期綜合治療有利于改善局部晚期結(jié)腸癌的生存，本文從新輔助治療、手術(shù)切除、輔助化療3個(gè)方面將近年來(lái)局部晚期結(jié)腸癌的治療進(jìn)展綜述如下。

1 新輔助治療

1.1 新輔助治療定義與作用

新輔助治療是指手術(shù)前所給予的各種治療措施，包括新輔助放療、新輔助化療和新輔助放化療。新輔助治療作用包括：（1）縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，減輕腫瘤組織與周?chē)尺B，使不能手術(shù)切除的患者獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，提高手術(shù)切除率和治愈率；（2）清除腫瘤細(xì)胞微轉(zhuǎn)移，同時(shí)降低腫瘤細(xì)胞術(shù)中脫落風(fēng)險(xiǎn)，降低患者的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率；（3）由于供應(yīng)腫瘤的血管和淋巴管未受到手術(shù)創(chuàng)傷的影響，細(xì)胞氧合作用好，可達(dá)到更好的放療或化療效果；（4）通過(guò)手術(shù)前后影像學(xué)的差異及術(shù)后病理結(jié)果，有助于了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，為術(shù)后選擇合理的化療方案提供了有力的參考依據(jù)，并且一定程度上有助于評(píng)估患者預(yù)后。

1.2 新輔助化療

新輔助治療在局部晚期食管癌、胃癌及直腸癌等已形成規(guī)范，然而在局部晚期結(jié)腸癌新輔助治療處于探索階段。NCCN指南推薦對(duì)于可切除的T4b結(jié)腸癌術(shù)前行FOLFOX或CAPEOX方案新輔助化療。有研究報(bào)道局部晚期結(jié)腸癌患者術(shù)前行新輔助化療，毒性可耐受，能夠誘導(dǎo)減瘤降期，提高R0切除率及病理緩解率[5-7]。有研究回顧性分析了2006～2014年27 575例局部晚期結(jié)腸癌患者[8]，與未接受術(shù)前化療的晚期結(jié)腸癌T4b期患者相比，接受術(shù)前化療的患者3年死亡風(fēng)險(xiǎn)降低23%（P=0.04），然而對(duì)于T3和T4a患者，術(shù)前化療并無(wú)生存獲益。研究表明，T4b期結(jié)腸癌患者術(shù)前化療能獲得較好的生存，并且術(shù)前化療有助于了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，指導(dǎo)術(shù)后化療藥物的選擇。

1.3 新輔助放化療

隨著放療技術(shù)的改進(jìn)及放療理念的普及，放療在結(jié)腸癌的作用越來(lái)越受重視。有學(xué)者研究了2004～2014年美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中接受新輔助放療的195例局部晚期T4結(jié)腸癌患者，與未接受術(shù)前放療患者相比，R0切除率及5年總生存明顯升高[9]。有研究回顧性評(píng)價(jià)新輔助放化療和多臟器聯(lián)合切除在臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌患者中的療效[10]，新輔助放療劑量為 45～50 Gy，25次；化療方案為 5-氟尿嘧啶靜脈滴注。術(shù)后病理結(jié)果顯示，所有患者達(dá)到R0切除，1例（3%）患者完全病理學(xué)緩解；10例（30%）患者部分緩解，達(dá)到降期的效果；12例（36%）患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，無(wú)死亡病例；3年總生存率和3年無(wú)病生存率分別為85.9%和73.7%。該結(jié)果表明新輔助放化療可提高臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌患者的R0切除率，不良反應(yīng)可耐受，局部控制良好，短期總生存率及無(wú)病生存率較高。另一研究回顧性分析了36例術(shù)前行新輔助放化療（FOLFOX方案）的局部晚期結(jié)腸癌患者的安全性及療效，結(jié)果顯示新輔助放化療明顯提高R0切除率（91.2%）和完全病理學(xué)緩解（26.4%），7例（19.4%）患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)，2年生存率和無(wú)病生存率分別為88.7%和73.6%[11]。另外，有研究提示新輔助放化療（卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案）不僅能提高R0切除率及完全病理學(xué)緩解，并使腫瘤外周浸潤(rùn)的界限清晰，縮小切除范圍，降低多臟器聯(lián)合切除的可能性[12]。短期隨訪提示較好的生存獲益。

新輔助治療可能是局部晚期結(jié)腸癌患者的治療選擇。目前主要的爭(zhēng)議在于，術(shù)前治療將導(dǎo)致手術(shù)延期，部分患者可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，失去手術(shù)機(jī)會(huì)；同時(shí)，擔(dān)心術(shù)前治療后手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥會(huì)增加，影響患者進(jìn)一步治療。研究結(jié)果表明，在新輔助治療期間進(jìn)展的腫瘤預(yù)示著腫瘤本身的生物學(xué)行為很差，此類(lèi)患者即使接受手術(shù)治療，往往預(yù)后也相對(duì)較差。新輔助治療并不會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥與死亡風(fēng)險(xiǎn)，相反通過(guò)新輔助治療可縮小切除范圍，增加保留器官功能的機(jī)會(huì)，提高患者生活質(zhì)量。在不可切除的局部晚期結(jié)腸癌通過(guò)新輔助治療增加根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，已形成共識(shí)[13]，但是具體的方案尚未形成規(guī)范，需要進(jìn)一步研究。

2 手術(shù)治療

2.1 全結(jié)腸系膜切除（CME）

局部晚期結(jié)腸癌手術(shù)治療遵循整塊切除原則，以R0切除為目的。Heald提出的全直腸系膜切除的概念顯著改善了直腸癌外科治療效果，已成為直腸癌規(guī)范化手術(shù)方式。2009年有學(xué)者將直腸癌全直腸系膜切除的理念推廣到結(jié)腸癌，提出CME作為一種新的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范結(jié)腸癌的手術(shù)治療[14]，分析了1329例R0切除的結(jié)腸癌患者，得出在接受CME手術(shù)后，腫瘤復(fù)發(fā)率從6.5%下降到3.6%，5年生存率從82.1%上升到89.1%。CME在保證系膜完整性的同時(shí)，更大程度地切除結(jié)腸系膜，高位結(jié)扎滋養(yǎng)血管，增加淋巴結(jié)的清掃數(shù)量，使得CME成為降低局部復(fù)發(fā)和改善預(yù)后的重要因素。

2.2 聯(lián)合臟器切除

對(duì)于結(jié)腸癌侵及周?chē)K器組織的情況下，根據(jù)無(wú)瘤術(shù)的整塊切除原則需行聯(lián)合臟器切除。手術(shù)方式根據(jù)腫瘤部位、粘連器官、患者狀態(tài)、有無(wú)合并癥等決定。最常見(jiàn)的侵犯結(jié)構(gòu)為小腸，其他的有腹壁膀胱、胃、十二指腸、胰腺、肝、脾、腎、輸尿管、生殖器等。然而，術(shù)前影像及術(shù)中常常難以區(qū)分腫瘤浸潤(rùn)與炎性粘連，僅僅約54.1%手術(shù)標(biāo)本病理提示真性腫瘤浸潤(rùn)[15]。真性腫瘤浸潤(rùn)并不是獨(dú)立預(yù)后因子。R0切除為獨(dú)立預(yù)后因素，R0切除患者較非R0切除患者獲得更好的生存結(jié)果。因此在術(shù)中只要發(fā)現(xiàn)腫瘤外侵與周?chē)K器粘連，不論哪種類(lèi)型，傾向于行聯(lián)合臟器切除。局部晚期結(jié)腸癌行聯(lián)合臟器切除的R0切除率約79.5%[15]，5年生存率40%～50 %[16-17]。但是，局部晚期結(jié)腸癌即使行聯(lián)合臟器切除術(shù)，仍然有部分不能完全切除。有研究表明在局部晚期結(jié)腸癌術(shù)前放化療加上聯(lián)合臟器切除術(shù)較單獨(dú)手術(shù)治療預(yù)后顯著改善[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道在臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌經(jīng)新輔助放化療和多臟器聯(lián)合切除，所有患者達(dá)到R0切除，局部控制良好，短期生存獲益[10]。

2.3 腹腔鏡手術(shù)

隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡治療結(jié)腸癌已經(jīng)被認(rèn)為是常規(guī)的治療手段，具有損傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。但NCCN指南對(duì)于局部周?chē)M織器官浸潤(rùn)的T4期結(jié)腸癌尚不推薦行腹腔鏡切除術(shù)。目前腹腔鏡臟器聯(lián)合切除術(shù)在局部晚期T4期結(jié)腸癌的初步回顧性臨床研究顯示手術(shù)效果、手術(shù)安全性、預(yù)后生存指標(biāo)同開(kāi)腹手術(shù)相比無(wú)明顯差異，腹腔鏡臟器聯(lián)合切除術(shù)可行但指征較開(kāi)腹手術(shù)窄，且中轉(zhuǎn)率較高[18-19]。由于缺少多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，腹腔鏡臟器聯(lián)合切除術(shù)實(shí)施的指征、適應(yīng)癥、安全有效性等尚有待考證。

盡管聯(lián)合臟器切除常常合并更高的圍手術(shù)期并發(fā)癥及死亡率，但它為臨近器官受侵的局部晚期結(jié)腸癌提供了治愈的可能。術(shù)前需要多學(xué)科診療決定是否行聯(lián)合臟器切除術(shù)，如評(píng)估不能達(dá)到R0切除，建議先行新輔助轉(zhuǎn)化治療，縮瘤降期后能達(dá)到完全切除再行根治性手術(shù)切除。然而，新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)及切除范圍如何界定？浸潤(rùn)的器官區(qū)域淋巴結(jié)是否需要清掃？目前尚未明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 輔助化療

作為結(jié)腸癌術(shù)后的主要輔助治療手段，輔助化療旨在消滅手術(shù)中未能消滅的微轉(zhuǎn)移病灶，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，提高治愈率。對(duì)于一開(kāi)始不可手術(shù)切除的無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行根治性手術(shù)切除患者，術(shù)后應(yīng)該繼續(xù)完成 6月的圍術(shù)期化療，可參考術(shù)前新輔助化療方案。局部晚期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療依據(jù)病理分期決定。目前對(duì)Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者的輔助治療已達(dá)成共識(shí)，即Ⅰ期患者不需要輔助化療，Ⅲ期患者可從輔助化療中獲益，而對(duì)于Ⅱ期結(jié)腸癌患者則需根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行輔助化療篩選。

3.1 輔助化療的初始化療時(shí)機(jī)

現(xiàn)有指南并未明確指出術(shù)后輔助化療初始時(shí)機(jī)，故臨床實(shí)踐中因無(wú)明確的共識(shí)往往延遲了輔助化療的開(kāi)始時(shí)間。有研究就結(jié)直腸癌患者生存期與輔助化療開(kāi)始時(shí)間之間的關(guān)系對(duì)已發(fā)表的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)[20]，輔助化療開(kāi)始時(shí)間與手術(shù)時(shí)間間隔越長(zhǎng)（每延長(zhǎng)4周），結(jié)直腸癌總生存和無(wú)病生存越短。有文獻(xiàn)研究結(jié)果提示，Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后3周內(nèi)開(kāi)始輔助化療的復(fù)發(fā)率顯著低于3周后的患者（11.1%vs33.0%，P=0.018）；并且術(shù)后3周內(nèi)開(kāi)始輔助化療明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存時(shí)間，然而兩組患者總生存無(wú)顯著差異[21]。因此，結(jié)腸癌患者接受根治性手術(shù)后，輔助化療應(yīng)在患者臨床狀況允許的前提下盡早開(kāi)始，輔助化療的初始時(shí)機(jī)非常重要，與患者生存密切相關(guān)。

3.2 Ⅱ期結(jié)腸癌患者的個(gè)體化輔助化療

Ⅱ期結(jié)腸癌患者的治療需個(gè)體化，根據(jù)危險(xiǎn)分層尋找獲益最大的亞群進(jìn)行化療。NCCN指南關(guān)于高危Ⅱ期做了如下定義：組織學(xué)分化差（3/4 級(jí)）、脈管（血管/淋巴管）受侵、腸梗阻、腫瘤部位穿孔、淋巴結(jié)清除/送檢＜12枚、神經(jīng)束侵犯、T4（Ⅱ B、Ⅱ C期）、切緣陽(yáng)性。在此基礎(chǔ)上，NCCN指南推薦Ⅱ期結(jié)腸癌患者，無(wú)高危因素不需輔助化療，或考慮給予卡培他濱或5-FU單藥；而高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者的輔助化療予卡培他濱、5-FU單藥或聯(lián)合奧沙利鉑。研究發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）/錯(cuò)配修復(fù)通路正常（pMMR）的Ⅱ期結(jié)腸癌患者可以從5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療中獲益，而基因檢測(cè)為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)通路缺失（dMMR）患者則不能獲益[22]。對(duì)于擬行5-FU為基礎(chǔ)化療的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，治療前應(yīng)檢測(cè)MSI或MMR。

3.3 Ⅲ期結(jié)腸癌患者的個(gè)體化輔助化療

目前Ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為5-FU或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑。盡管奧沙利鉑的加入為Ⅲ期結(jié)腸癌患者帶來(lái)了生存獲益，但同時(shí)也增加了治療費(fèi)用和不良反應(yīng)，尤其是奧沙利鉑引起的周?chē)窠?jīng)毒性。如能在保證療效的前提下縮短化療療程，將有效減輕患者的治療毒性。IDEA國(guó)際協(xié)作組[23]將 6 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，旨在評(píng)估 3月輔助FOLFOX/CAPOX方案化療療效是否不劣于6月方案。危險(xiǎn)分層分析結(jié)果顯示：低危Ⅲ期結(jié)腸癌患者（T1-3N1期）中，3年無(wú)病生存率3月CAPOX方案組非劣效于6月組，然而3月FOLFOX方案組與6月組非劣效性未被證實(shí)。高危Ⅲ期患者（T4期或 N2期）3月FOLFOX方案組3年無(wú)病生存率劣效于6月組，但是3月與6月CAPOX方案非劣效性未被證實(shí)。因此，低危Ⅲ期患者建議行3 月CAPOX方案或6月FOLFOX方案輔助化療；高危Ⅲ期患者建議行6月CAPOX方案或FOLFOX方案輔助化療。

4 展望

腫瘤是一種全身性的疾病，因此腫瘤的治療常需依靠多種方式及多學(xué)科的綜合治療。局部晚期結(jié)腸癌既往被部分學(xué)者認(rèn)為是同遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一樣，僅能行姑息性治療。而近年來(lái)，在新輔助治療、多臟器聯(lián)合切除、輔助化療這綜合治療模式下，患者的生存率有了提高。盡管如此，未來(lái)局部晚期結(jié)腸癌生存期仍然有改善的空間。目前化療藥物的耐藥性是仍需進(jìn)一步研究和解決的問(wèn)題。隨著腫瘤分子生物學(xué)及基因組學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，針對(duì)化療敏感性及耐藥性分析的多基因綜合檢測(cè)將會(huì)是一種新型的標(biāo)準(zhǔn)。局部晚期結(jié)腸癌圍手術(shù)期新輔助治療方案、新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)、手術(shù)切除范圍、術(shù)后輔助化療開(kāi)始時(shí)間尚未明確，需要進(jìn)一步大規(guī)模多中心臨床研究。