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        Vimentin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)及其相關(guān)性研究

        2019-03-25 07:19:38梁利丹焦丹丹
        食管疾病 2019年1期
        關(guān)鍵詞:陽性細(xì)胞腺癌免疫組化

        梁利丹,焦丹丹

        子宮內(nèi)膜癌(endometrium carcinoma)為女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之一,其中子宮內(nèi)膜腺癌占80%~90%,嚴(yán)重威脅女性生殖健康及生命[1-2]。Suivivin屬于凋亡蛋白抑制因子家族 (inhibitor of apoptosis proteins,IAPS) 成員,即凋亡蛋白抑制因子,Ambrosini等[3]應(yīng)用EPR-1 (effector cell protease receptor-1)的cDNA最先分離出來,是人類基因組編碼的IAP家族成員之一。Suivivin是一種相對分子質(zhì)量為16.5 kD的蛋白質(zhì),由142個(gè)氨基酸構(gòu)成。Suivivin可引起細(xì)胞的增殖失調(diào)控、永生化,進(jìn)而發(fā)生癌變,參與血管生成,為腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移提供路徑。

        Vimentin是波形蛋白,屬于Ⅲ型中間絲蛋白之一。而中間絲蛋白是細(xì)胞骨架的重要結(jié)構(gòu)[4],主要源于上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞,主要存在于白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等來源于中胚層的細(xì)胞中,與微管、微絲等構(gòu)成了細(xì)胞骨架,對于調(diào)節(jié)及維持細(xì)胞功能起著重要的作用。Vimentin基因定位在染色體的10p13,DNA約為10 kb長度; 有研究顯示Vimentin參與細(xì)胞遷移、黏附,參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Vimentin的存在有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移的作用。

        Vimentin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)關(guān)系尚不明確,因此,本文采用免疫組化方法監(jiān)測Vimentin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)情況,以探討二者與子宮內(nèi)膜腺癌的相關(guān)性?,F(xiàn)報(bào)道如下。

        1 材料與方法

        1.1材料收集我院2009年至2012年刮宮或者手術(shù)切除標(biāo)本的存檔蠟塊,其中子宮內(nèi)膜不典型增生27例(對照組)、子宮內(nèi)膜腺癌58例(按照FIGO2009分期),均經(jīng)病理確診。以上標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定,石蠟包埋切片,所有病例無其他惡性腫瘤。按照FIGO(2009) 分期標(biāo)準(zhǔn)及組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ期16例,Ⅱ期25例,Ⅲ期17例;G1級25例,G2級16例,G3級17例。所有子宮內(nèi)膜腺癌手術(shù)前未接受過性激素替代治療或放、化療。DAB酶底物顯色劑,兔抗人Vimentin單克隆抗體(即用型),SP免疫組化試劑盒,兔抗人Suivivin單克隆抗體(即用型)及SP免疫組化試劑盒均購自福建邁新生物工程有限公司。

        1.2檢測方法采用免疫組化SP法將石蠟組織制作成4 μm, 經(jīng)二甲苯梯度脫蠟,梯度乙醇脫苯至水化,進(jìn)行熱修復(fù)抗原,然后免疫組化染色,嚴(yán)格按照試劑說明書。Vimentin波形蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),以胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色的顆粒為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)。Suivivin凋亡蛋白抑制因子主要定位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi),以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)。 均以福建邁新生物公司提供的陽性切片作為染色的陽性對照。將陽性細(xì)胞的百分比和染色強(qiáng)度進(jìn)行綜合評分,每個(gè)切片隨機(jī)選取5個(gè)高倍鏡視野(×400)進(jìn)行觀察,見圖1-2。按照染色強(qiáng)度的深淺進(jìn)行計(jì)分:0分為背景顏色一致或無染色,1分為淡黃色顆粒,2分為棕黃色顆粒,3分為黃褐色顆粒。按照陽性細(xì)胞數(shù)的百分比進(jìn)行計(jì)分:0分無陽性細(xì)胞,1分為陽性細(xì)胞占1%~25%,2分為26%~50%,3分為>50%。顏色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)的分結(jié)果相加得分>2分者判為陽性,≤2分者為陰性。

        1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法Vimentin和Suivivin的免疫組化結(jié)果及與臨床病理資料間關(guān)系使用是SPSS21統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包,計(jì)數(shù)資料應(yīng)用四格表χ2檢驗(yàn), 秩和檢驗(yàn)分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析Vimentin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)的相關(guān)性分析。隨訪60個(gè)月,以死亡為終點(diǎn)事件,采用Kaplan-Meier生存分析法,并應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn),以P<0.05為顯著性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。

        2 結(jié)果

        2.1Vimentin在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)Vimentin陽性表達(dá)于胞質(zhì),其在子宮內(nèi)膜不典型增生中的陽性率為3.70%,在子宮內(nèi)膜腺癌中的陽性表達(dá)率為75.86%。子宮內(nèi)膜腺癌中高中低分化的陽性表達(dá)率分別為56.00%、81.25%、100.00%,3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), Vimentin在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)分別為56.25%、72.00%、100.00%,3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P<0.05),而與年齡無關(guān)(P>0.05)。在子宮內(nèi)膜腺癌中分化越差、惡性程度越高、表達(dá)越強(qiáng)。

        2.2Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)Suivivin陽性表達(dá)為細(xì)胞膜/質(zhì),Suivivin在在子宮內(nèi)膜腺癌中陽性表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)(陽性率25.92%)。子宮內(nèi)膜腺癌中高中低分化Suivivin陽性率分別為64.00%、87.50%、100.00%,3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Suivivin在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期子宮內(nèi)膜腺癌中的陽性率分別為50.00%、88.00%、100.00%,3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Suivivin的表達(dá)與組織學(xué)分級及FIGO分期相關(guān)(P<0.05),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),而與年齡無關(guān)(P>0.05),見表1。

        圖1 Vimentin在不典型增生和子宮內(nèi)膜腺癌組織中的表達(dá)(SP,×400)

        圖2 Suivivin在不典型增生和子宮內(nèi)膜腺癌組織中的表達(dá)(SP,×400)

        表1 Vimenitin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)及臨床生物學(xué)特性例(%)

        2.3Vimentin蛋白和Suivivin蛋白在子宮內(nèi)膜腺癌中表達(dá)的相關(guān)性在58例子宮內(nèi)膜腺癌組織中,Vimentin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中的表達(dá)呈正相關(guān)(P>0.05),見表2。

        表2 Vimentin和Suivivin在子宮內(nèi)膜腺癌中表達(dá)的相關(guān)性

        2.4Vimentin和Suivivin的表達(dá)與預(yù)后分析將Vimentin和Suivivin的表達(dá)分為陽性組和陰性組,繪制了Kaplan-Meier生存曲線,Vimentin表達(dá)陽性組與陰性組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.514,P<0.05)。Suivivin表達(dá)陽性組與陰性組相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.265,P<0.022),見圖3-4。

        圖3 子宮內(nèi)膜腺癌Vimentin表達(dá)與預(yù)后Kaplan-meier分析(P=0.008)

        圖4 子宮內(nèi)膜腺癌Suivivin表達(dá)與預(yù)后Kaplan-meier分析(P=0.040)

        3 討論

        子宮內(nèi)膜癌為婦科常見的惡性腫瘤之一,其中腺癌病理類型占子宮內(nèi)膜腫瘤的80%~90%,在全球范圍內(nèi),子宮內(nèi)膜癌在全球惡性腫瘤中排第六位[5-6]。子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)病的確切病因及病理生理機(jī)制尚不十分清楚,目前認(rèn)為缺乏體力活動(dòng)和肥胖是子宮內(nèi)膜癌的兩個(gè)重要的高危因素[7]。然而,腫瘤的發(fā)生發(fā)展是由多種癌基因、抑癌基因等共同參與,引發(fā)細(xì)胞增殖與凋亡失衡并長期累積的結(jié)果。

        Vimentin在乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)[8-9],并與它們的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān);Suivivin包含一個(gè)凋亡蛋白抑制因子家族成員的特征性BIR結(jié)構(gòu)區(qū)(baculovirus IAP repeat, BIR ),而且Suivivin的羧基末端的結(jié)構(gòu)域是由一個(gè)含有豐富的疏水基團(tuán)的α-螺旋結(jié)構(gòu)取代鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白,且與紡錘體上的微管蛋白結(jié)合,發(fā)揮了凋亡抑制的作用[10]。另外,在BIR結(jié)構(gòu)域中含有對凋亡有重要抑制作用的氨基酸的殘基,即Cys84、Trp67 和Pro33。Suivivin可通過殘基與caspase-3和caspase-7結(jié)合,并抑制其活性。Suivivin基因定位于染色體17q25,長度為14 700 bp,3個(gè)內(nèi)含子、4個(gè)主要外顯子和3個(gè)隱藏外顯子(a、b、c)組成,外顯子與內(nèi)含子的比例不同,組成了不同的Suivivin的異構(gòu)體,在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用[11]。

        Suivivin是介導(dǎo)線粒體凋亡途徑的重要的凋亡抑制因子,在凋亡的細(xì)胞中高度表達(dá),當(dāng)細(xì)胞接收到凋亡信息時(shí),線粒體凋亡途徑激活,可誘導(dǎo)大量的Suivivin釋放,抑制胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑,抑制細(xì)胞的凋亡。Suivivin-ptEx2/3和Suivivin-2a等被發(fā)現(xiàn)[12-13],并且證實(shí)其在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。有研究提示Suivivin在宮頸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌中均表達(dá)升高,提示Suivivin過表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。在大部分惡性腫瘤內(nèi)Suivivin的表達(dá)均上調(diào),然而抑制Suivivin能激活細(xì)胞的線粒體凋亡途徑,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[14]。因此,Suivivin蛋白為腫瘤治療研究的新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

        在子宮內(nèi)膜腺癌中,Vimentin和Suivivin的表達(dá)均增高,這提示了它們和子宮內(nèi)膜癌有相關(guān)關(guān)系,而二者在子宮內(nèi)膜癌中呈正相關(guān),說明它們在子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到協(xié)同作用。Vimentin和Suivivin有可能作為子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)生發(fā)展和預(yù)后的臨床診斷指標(biāo),并為子宮內(nèi)膜腺癌的靶向治療提供信息,而且為子宮內(nèi)膜腺癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)提供理論依據(jù)。

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