俞 歡費(fèi)煜暢陳培豐

據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（international agency for research on cancer，IARC）統(tǒng)計(jì)，中國肺癌發(fā)生率居所有腫瘤中的第一位，其次為胃癌和肝癌[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)生率約85%[2]。目前對于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方案，主要以手術(shù)配合放化療為主，然而許多患者在化療過程中，會出現(xiàn)肝腎功能損傷、免疫力下降、骨髓抑制、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)。其中，對于化療后出現(xiàn)的骨髓抑制，臨床上多采用對癥處理，如使用人粒細(xì)胞刺激因子，然而其效果不持久，需反復(fù)給藥[3]。隨著化療療程進(jìn)展，骨髓抑制程度逐漸加重，難以從根本解決問題。參芪扶正注射液（shenqi fuzheng injection，SFI）用于肺脾氣虛引起的神疲乏力，少氣懶言，自汗眩暈癥狀，也可應(yīng)用于肺癌、胃癌的輔助治療，臨床上多與化療藥物同時(shí)使用[4]。筆者運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，評價(jià)SFI在治療晚期NSCLC患者化療后骨髓抑制中的作用，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用主題詞結(jié)合自由詞的方法，檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫（Wan Fang Data）、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集2014年1月1日—2018年5月1日相關(guān)文獻(xiàn)，中文檢索詞包括：“非小細(xì)胞肺癌”、“非小細(xì)胞型肺癌”、“非小細(xì)胞性肺癌”、“參芪扶正”等；英文檢索詞包括：“Shenqi Fuzheng Injection”、“SFI”、“Non small cell cancer”、“Non Small Cell Lung Carcinoma”、“Non Small Cell Lung Carcinomas”、“NSCLC”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。無論其是否使用盲法，納入中文和英文文獻(xiàn)。

1.2.2 研究對象 患者經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC，且臨床分期為晚期（Ⅲ~Ⅳ），證型適用SFI，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。患者在進(jìn)行化療前無化療禁忌，造血功能、肝腎功能無明顯異常，自身無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組采用單純化學(xué)療法，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合SFI治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 選取常用的評價(jià)骨髓抑制的指標(biāo)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞（Neutrophilicgranulocyte，NE）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（blood platelet，PLT）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病理診斷不是NSCLC的患者；（2）非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）化療前患者有明顯造血功能異常、肝腎功能異常、或患有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病；（4）對照組非單純應(yīng)用化療，或試驗(yàn)組非單純應(yīng)用化療聯(lián)合SFI，而聯(lián)合其他治療方法如放療、湯藥、針灸等；（5）僅有骨髓抑制程度分級，無具體實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如 WBC、NE、Hb、PLT 變化。

1.4 文獻(xiàn)篩選 通過數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)，由兩位研究者分別篩選，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)判斷是否納入分析，并交叉核查納入研究的結(jié)果。遇到有爭議的文獻(xiàn)時(shí)，通過討論或由第三位評價(jià)者指導(dǎo)，討論決定是否納入。資料錄入時(shí)采取雙人錄入方式，避免出現(xiàn)錯(cuò)誤。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，包括以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)分配；（2）分配隱藏；（3）對研究者和受試者施盲；（4）研究結(jié)局盲法評價(jià)；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（7）其他偏倚來源。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，遇到有爭議的文獻(xiàn)，通過討論或由第三位評價(jià)者指導(dǎo)決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standardized Mean Difference，SMD） 或均差（Mean Difference，MD）及 95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）作為效應(yīng)指標(biāo)，采用χ2檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性較低時(shí)（I2＜50%，P＞0.05），選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性較高時(shí)（I2≥50%，P＜0.05），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索策略，共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)111篇，通過閱讀題目和摘要，排除非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，初步納入73篇，再進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11項(xiàng)研究，共包括967例患者，其中試驗(yàn)組481例，對照組486例，見圖1，文獻(xiàn)基本情況見表1。此外，包括NE作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行研究的文獻(xiàn)有2篇，但由于其文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量欠佳，故未納入研究，最終關(guān)于NE指標(biāo)未進(jìn)行Meta分析。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)11篇，均為RCT 研究。其中 4 篇研究[9，12，14-15]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配，1篇研究[6]根據(jù)入院先后順序進(jìn)行分配，其余研究未說明具體隨機(jī)分配方法；所有文獻(xiàn)無充足信息判定干預(yù)措施是否被預(yù)知；所有研究均未提及是否采用盲法，但研究者判定結(jié)局不太可能受盲法缺失影響；所有研究均未明確報(bào)道失訪和退出人數(shù)，但1篇文獻(xiàn)[11]由于試驗(yàn)組結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)較少，研究者判定存在未報(bào)道失訪或退出人數(shù)可能；所有研究均完整報(bào)告各個(gè)結(jié)局指標(biāo)，無選擇性報(bào)告；所有文獻(xiàn)無充足信息判定是否有其他偏倚來源；所有研究均描述了納入研究基線情況。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 白細(xì)胞（WBC） 共納入研究11篇[5-15]，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。說明化療后試驗(yàn)組WBC減少的患者顯著低于對照組，SMD=0.35，95%CI=（0.26，0.48），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖 1-2。

2.2.2 血紅蛋白（Hb） 共納入研究 7 篇[5，7，10-11，13-15]，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)間有輕度異質(zhì)性（I2=29%，P＞0.1），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。說明化療后試驗(yàn)組Hb減少的患者顯著低于對照組，SMD=0.61，95%CI=（0.44，0.84），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖 3-4。

2.2.3 血小板（PLT） 共納入研究 8 篇[5，7-8，10-13，15]，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)間有輕度異質(zhì)性（I2=42%，P=0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。說明化療后試驗(yàn)組PLT減少的患者低于對照組，SMD=0.68，95%CI=（0.49，0.94），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖 5-6。

3 討論

化療引起的骨髓抑制是化療藥物細(xì)胞毒性所導(dǎo)致的主要副作用，可表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥和缺乏癥、淋巴細(xì)胞減少癥、貧血癥和血小板減少癥等，其常見并發(fā)癥包括疲勞、出血、感染、敗血癥等。臨床上骨髓抑制的發(fā)生常常限制了化療劑量，降低抗腫瘤治療的有效性[16]。目前西醫(yī)常用的骨髓抑制治療藥物是粒細(xì)胞刺激因子，但其并不能拮抗化療的細(xì)胞毒性[17]。因此，尋求長效改善化療后骨髓抑制的治療方法，以增強(qiáng)化療療效，成為亟待解決的問題。

圖4 文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖

圖3 血紅蛋白減少情況Meta分析

圖5 血小板減少情況Meta分析

圖6 文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖

中醫(yī)認(rèn)為，肺癌病機(jī)為正氣虛損，邪毒內(nèi)侵，或痰瘀內(nèi)生，搏結(jié)于肺，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。晚期肺癌病情遷延日久，多以正虛為主[18]，化療又進(jìn)一步損傷人體正氣，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血生化乏源，治宜以扶正為主，祛邪為輔。SFI提取自中藥黨參、黃芪，黨參性甘、平，歸脾、肺經(jīng)，能補(bǔ)脾肺氣[19]，補(bǔ)血生津；黃芪性甘，微溫，歸脾、肺經(jīng)，能補(bǔ)氣健脾，益衛(wèi)固表[20]。“氣為血之帥”，二者合用，共奏益氣扶正之功效，從而使血液得以化生，進(jìn)而達(dá)到補(bǔ)益氣血，扶助正氣，驅(qū)邪外出的目的。

研究表明，黨參中的黨參多糖可以顯著升高外周血中的血紅蛋白，對免疫有促進(jìn)作用，并能促進(jìn)脾臟代償性造血功能[21]。喬鐵等[22]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪皂苷可以改善骨髓抑制，激活造血細(xì)胞的造血功能。古洪艷等[23]還應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)對SFI整方化學(xué)成分進(jìn)行了研究，分離出黃芪皂苷、黃芪甲苷、異落葉松脂素、丁香脂苷等化合物，為在物質(zhì)基礎(chǔ)層面闡明SFI治療原理提供了參考依據(jù)。有研究對SFI上市后安全性進(jìn)行了評價(jià)，證明其不良反應(yīng)發(fā)生率較低（多為過敏反應(yīng)），有較好的安全性，說明SFI在惡性腫瘤放、化療過程中能起到良好的增效減毒作用，可降低癌癥患者的死亡率[24]。此外，由于SFI為中成藥制劑，臨床用藥時(shí)應(yīng)辨證施治，適用于治療肺脾氣虛、氣血虧虛等證型的患者，禁用于有內(nèi)熱者，以免助熱動血，增加出血傾向[25]，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究納入了近5年的文獻(xiàn)，著重針對SFI在治療晚期NSCLC化療后骨髓抑制方面展開分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WBC、Hb、PLT指標(biāo)下降均低于對照組，顯示參芪扶正注射液有顯著改善晚期非小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制的作用。由于參芪扶正注射液未在國外上市應(yīng)用，納入文獻(xiàn)全部為國內(nèi)研究，總體質(zhì)量偏低，具體化療方案也不同，存在樣本量較小、具體隨機(jī)方法不明確、未描述是否使用盲法、隨訪時(shí)間較短等問題。文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖不對稱，提示可能有許多陰性結(jié)果未被報(bào)道，故本系統(tǒng)評價(jià)得出結(jié)果僅供參考，還需要大量高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)SFI在治療晚期NSCLC化療后骨髓抑制的療效。筆者通過本次研究分析，還對未來研究提出一些展望：（1）現(xiàn)有文獻(xiàn)研究SFI對骨髓抑制的療效時(shí)，多總體評估骨髓抑制程度或簡單歸類為白細(xì)胞減少癥，建議研究結(jié)果中可對具體實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分級，以提高研究的準(zhǔn)確性和科學(xué)性；（2）由于現(xiàn)有試驗(yàn)較少將中性粒細(xì)胞（NE）作為結(jié)局指標(biāo)，納入文獻(xiàn)較少，故本研究最終未對NE進(jìn)行評價(jià)，然而在臨床治療中，NE常作為重要的衡量骨髓抑制的指標(biāo)，建議未來的研究除WBC、Hb、PLT外，還應(yīng)添加NE作為結(jié)局指標(biāo)之一；（3）本研究證明，SFI在改善晚期NSCLC化療后骨髓抑制有一定療效，然而不同化療方案對骨髓抑制影響程度不同，NSCLC不同分期的患者療效和化療毒性也不同，未來研究可關(guān)注具體化療方案和具體分期中SFI的療效。