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        參芪扶正注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制的Meta分析

        2019-03-25 10:49:30歡費(fèi)煜暢陳培豐
        關(guān)鍵詞:骨髓異質(zhì)性肺癌

        俞 歡費(fèi)煜暢陳培豐

        據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer,IARC)統(tǒng)計(jì),中國肺癌發(fā)生率居所有腫瘤中的第一位,其次為胃癌和肝癌[1],其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的發(fā)生率約85%[2]。目前對于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方案,主要以手術(shù)配合放化療為主,然而許多患者在化療過程中,會出現(xiàn)肝腎功能損傷、免疫力下降、骨髓抑制、胃腸道癥狀等不良反應(yīng)。其中,對于化療后出現(xiàn)的骨髓抑制,臨床上多采用對癥處理,如使用人粒細(xì)胞刺激因子,然而其效果不持久,需反復(fù)給藥[3]。隨著化療療程進(jìn)展,骨髓抑制程度逐漸加重,難以從根本解決問題。參芪扶正注射液(shenqi fuzheng injection,SFI)用于肺脾氣虛引起的神疲乏力,少氣懶言,自汗眩暈癥狀,也可應(yīng)用于肺癌、胃癌的輔助治療,臨床上多與化療藥物同時(shí)使用[4]。筆者運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法,評價(jià)SFI在治療晚期NSCLC患者化療后骨髓抑制中的作用,為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 文獻(xiàn)檢索 采用主題詞結(jié)合自由詞的方法,檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、Pubmed、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang Data)、The Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫,收集2014年1月1日—2018年5月1日相關(guān)文獻(xiàn),中文檢索詞包括:“非小細(xì)胞肺癌”、“非小細(xì)胞型肺癌”、“非小細(xì)胞性肺癌”、“參芪扶正”等;英文檢索詞包括:“Shenqi Fuzheng Injection”、“SFI”、“Non small cell cancer”、“Non Small Cell Lung Carcinoma”、“Non Small Cell Lung Carcinomas”、“NSCLC”等。

        1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

        1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。無論其是否使用盲法,納入中文和英文文獻(xiàn)。

        1.2.2 研究對象 患者經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC,且臨床分期為晚期(Ⅲ~Ⅳ),證型適用SFI,預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。患者在進(jìn)行化療前無化療禁忌,造血功能、肝腎功能無明顯異常,自身無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

        1.2.3 干預(yù)措施 對照組采用單純化學(xué)療法,試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合SFI治療。

        1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 選取常用的評價(jià)骨髓抑制的指標(biāo):白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、中性粒細(xì)胞(Neutrophilicgranulocyte,NE)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(blood platelet,PLT)。

        1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)病理診斷不是NSCLC的患者;(2)非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn);(3)化療前患者有明顯造血功能異常、肝腎功能異常、或患有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病;(4)對照組非單純應(yīng)用化療,或試驗(yàn)組非單純應(yīng)用化療聯(lián)合SFI,而聯(lián)合其他治療方法如放療、湯藥、針灸等;(5)僅有骨髓抑制程度分級,無具體實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如 WBC、NE、Hb、PLT 變化。

        1.4 文獻(xiàn)篩選 通過數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn),由兩位研究者分別篩選,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)判斷是否納入分析,并交叉核查納入研究的結(jié)果。遇到有爭議的文獻(xiàn)時(shí),通過討論或由第三位評價(jià)者指導(dǎo),討論決定是否納入。資料錄入時(shí)采取雙人錄入方式,避免出現(xiàn)錯(cuò)誤。

        1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià),包括以下標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)分配;(2)分配隱藏;(3)對研究者和受試者施盲;(4)研究結(jié)局盲法評價(jià);(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;(7)其他偏倚來源。由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),遇到有爭議的文獻(xiàn),通過討論或由第三位評價(jià)者指導(dǎo)決定。

        1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardized Mean Difference,SMD) 或均差(Mean Difference,MD)及 95%可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)作為效應(yīng)指標(biāo),采用χ2檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)間的異質(zhì)性,當(dāng)異質(zhì)性較低時(shí)(I2<50%,P>0.05),選擇固定效應(yīng)模型;當(dāng)異質(zhì)性較高時(shí)(I2≥50%,P<0.05),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索策略,共檢索到國內(nèi)外文獻(xiàn)111篇,通過閱讀題目和摘要,排除非臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn),初步納入73篇,再進(jìn)一步閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最終納入11項(xiàng)研究,共包括967例患者,其中試驗(yàn)組481例,對照組486例,見圖1,文獻(xiàn)基本情況見表1。此外,包括NE作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行研究的文獻(xiàn)有2篇,但由于其文獻(xiàn)數(shù)量較少,質(zhì)量欠佳,故未納入研究,最終關(guān)于NE指標(biāo)未進(jìn)行Meta分析。

        文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 最終納入文獻(xiàn)11篇,均為RCT 研究。其中 4 篇研究[9,12,14-15]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分配,1篇研究[6]根據(jù)入院先后順序進(jìn)行分配,其余研究未說明具體隨機(jī)分配方法;所有文獻(xiàn)無充足信息判定干預(yù)措施是否被預(yù)知;所有研究均未提及是否采用盲法,但研究者判定結(jié)局不太可能受盲法缺失影響;所有研究均未明確報(bào)道失訪和退出人數(shù),但1篇文獻(xiàn)[11]由于試驗(yàn)組結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)較少,研究者判定存在未報(bào)道失訪或退出人數(shù)可能;所有研究均完整報(bào)告各個(gè)結(jié)局指標(biāo),無選擇性報(bào)告;所有文獻(xiàn)無充足信息判定是否有其他偏倚來源;所有研究均描述了納入研究基線情況。

        2.2 Meta分析結(jié)果

        2.2.1 白細(xì)胞(WBC) 共納入研究11篇[5-15],進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示數(shù)據(jù)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P>0.1),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。說明化療后試驗(yàn)組WBC減少的患者顯著低于對照組,SMD=0.35,95%CI=(0.26,0.48),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖 1-2。

        2.2.2 血紅蛋白(Hb) 共納入研究 7 篇[5,7,10-11,13-15],進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示數(shù)據(jù)間有輕度異質(zhì)性(I2=29%,P>0.1),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。說明化療后試驗(yàn)組Hb減少的患者顯著低于對照組,SMD=0.61,95%CI=(0.44,0.84),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖 3-4。

        2.2.3 血小板(PLT) 共納入研究 8 篇[5,7-8,10-13,15],進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示數(shù)據(jù)間有輕度異質(zhì)性(I2=42%,P=0.1),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。說明化療后試驗(yàn)組PLT減少的患者低于對照組,SMD=0.68,95%CI=(0.49,0.94),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖 5-6。

        3 討論

        化療引起的骨髓抑制是化療藥物細(xì)胞毒性所導(dǎo)致的主要副作用,可表現(xiàn)為嗜中性粒細(xì)胞減少癥和缺乏癥、淋巴細(xì)胞減少癥、貧血癥和血小板減少癥等,其常見并發(fā)癥包括疲勞、出血、感染、敗血癥等。臨床上骨髓抑制的發(fā)生常常限制了化療劑量,降低抗腫瘤治療的有效性[16]。目前西醫(yī)常用的骨髓抑制治療藥物是粒細(xì)胞刺激因子,但其并不能拮抗化療的細(xì)胞毒性[17]。因此,尋求長效改善化療后骨髓抑制的治療方法,以增強(qiáng)化療療效,成為亟待解決的問題。

        圖4 文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖

        圖3 血紅蛋白減少情況Meta分析

        圖5 血小板減少情況Meta分析

        圖6 文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖

        中醫(yī)認(rèn)為,肺癌病機(jī)為正氣虛損,邪毒內(nèi)侵,或痰瘀內(nèi)生,搏結(jié)于肺,屬本虛標(biāo)實(shí)之證。晚期肺癌病情遷延日久,多以正虛為主[18],化療又進(jìn)一步損傷人體正氣,導(dǎo)致臟腑功能失調(diào),氣血生化乏源,治宜以扶正為主,祛邪為輔。SFI提取自中藥黨參、黃芪,黨參性甘、平,歸脾、肺經(jīng),能補(bǔ)脾肺氣[19],補(bǔ)血生津;黃芪性甘,微溫,歸脾、肺經(jīng),能補(bǔ)氣健脾,益衛(wèi)固表[20]。“氣為血之帥”,二者合用,共奏益氣扶正之功效,從而使血液得以化生,進(jìn)而達(dá)到補(bǔ)益氣血,扶助正氣,驅(qū)邪外出的目的。

        研究表明,黨參中的黨參多糖可以顯著升高外周血中的血紅蛋白,對免疫有促進(jìn)作用,并能促進(jìn)脾臟代償性造血功能[21]。喬鐵等[22]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),黃芪皂苷可以改善骨髓抑制,激活造血細(xì)胞的造血功能。古洪艷等[23]還應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)對SFI整方化學(xué)成分進(jìn)行了研究,分離出黃芪皂苷、黃芪甲苷、異落葉松脂素、丁香脂苷等化合物,為在物質(zhì)基礎(chǔ)層面闡明SFI治療原理提供了參考依據(jù)。有研究對SFI上市后安全性進(jìn)行了評價(jià),證明其不良反應(yīng)發(fā)生率較低(多為過敏反應(yīng)),有較好的安全性,說明SFI在惡性腫瘤放、化療過程中能起到良好的增效減毒作用,可降低癌癥患者的死亡率[24]。此外,由于SFI為中成藥制劑,臨床用藥時(shí)應(yīng)辨證施治,適用于治療肺脾氣虛、氣血虧虛等證型的患者,禁用于有內(nèi)熱者,以免助熱動血,增加出血傾向[25],從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

        本研究納入了近5年的文獻(xiàn),著重針對SFI在治療晚期NSCLC化療后骨髓抑制方面展開分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者WBC、Hb、PLT指標(biāo)下降均低于對照組,顯示參芪扶正注射液有顯著改善晚期非小細(xì)胞肺癌化療后骨髓抑制的作用。由于參芪扶正注射液未在國外上市應(yīng)用,納入文獻(xiàn)全部為國內(nèi)研究,總體質(zhì)量偏低,具體化療方案也不同,存在樣本量較小、具體隨機(jī)方法不明確、未描述是否使用盲法、隨訪時(shí)間較短等問題。文獻(xiàn)偏倚分析漏斗圖不對稱,提示可能有許多陰性結(jié)果未被報(bào)道,故本系統(tǒng)評價(jià)得出結(jié)果僅供參考,還需要大量高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)SFI在治療晚期NSCLC化療后骨髓抑制的療效。筆者通過本次研究分析,還對未來研究提出一些展望:(1)現(xiàn)有文獻(xiàn)研究SFI對骨髓抑制的療效時(shí),多總體評估骨髓抑制程度或簡單歸類為白細(xì)胞減少癥,建議研究結(jié)果中可對具體實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行分級,以提高研究的準(zhǔn)確性和科學(xué)性;(2)由于現(xiàn)有試驗(yàn)較少將中性粒細(xì)胞(NE)作為結(jié)局指標(biāo),納入文獻(xiàn)較少,故本研究最終未對NE進(jìn)行評價(jià),然而在臨床治療中,NE常作為重要的衡量骨髓抑制的指標(biāo),建議未來的研究除WBC、Hb、PLT外,還應(yīng)添加NE作為結(jié)局指標(biāo)之一;(3)本研究證明,SFI在改善晚期NSCLC化療后骨髓抑制有一定療效,然而不同化療方案對骨髓抑制影響程度不同,NSCLC不同分期的患者療效和化療毒性也不同,未來研究可關(guān)注具體化療方案和具體分期中SFI的療效。

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