武金文，蔣成霞，游成姍，劉欣

幽門(mén)螺旋桿菌(HP)是導(dǎo)致消化系統(tǒng)疾病的重要因素之一，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。有研究統(tǒng)計(jì)，世界上50%的人口有HP感染史，隨著研究的深入，HP感染被證實(shí)與全身多個(gè)臟器和組織病理變化具有相關(guān)性[2]。甲狀腺是人體的腺體器官之一，部分研究認(rèn)為HP與甲狀腺的自身免疫性疾病有關(guān)，甲狀腺自身抗體能夠引起胃分泌功能的異常，從而增加HP感染的風(fēng)險(xiǎn)，而胃黏膜的炎性反應(yīng)也可能是導(dǎo)致多種細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)的原因之一[3]。筆者觀察了HP感染與甲狀腺結(jié)節(jié)患者的血清相關(guān)炎性因子變化之間的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年1月—2017年12月四川省宜賓市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科診治甲狀腺結(jié)節(jié)患者150例進(jìn)行臨床研究。男84例，女66例，年齡25～67(47.32±5.29)歲。根據(jù)14C-尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果，將患者分為3組。HP強(qiáng)陽(yáng)性組46例：男25例，女21例，年齡27～64(47.82±5.44)歲；病程3個(gè)月～7年，平均(1.72±0.39)年；結(jié)節(jié)數(shù)量(2.41±0.52)個(gè)，結(jié)節(jié)直徑(4.30±1.05) mm；合并高血壓17例，糖尿病9例；有正規(guī)治療史31例，有甲狀腺病家族遺傳史14例。HP弱陽(yáng)性組37例：男 21例，女16例，年齡25～64(47.15±5.86)歲；病程4個(gè)月～9年，平均(1.93±0.74)年；結(jié)節(jié)數(shù)量(2.53±0.49)個(gè)，結(jié)節(jié)直徑(4.22±1.14) mm；合并高血壓15例，糖尿病11例，有正規(guī)治療史27例，有甲狀腺病家族遺傳史14例。HP陰性性組67例：男 38例，女29例，年齡27～67(47.09±5.80)歲；病程2個(gè)月～8年，平均(1.88±0.53)年；結(jié)節(jié)數(shù)量(2.49±0.37)個(gè)，結(jié)節(jié)直徑(4.49±1.06) mm；合并高血壓21例，糖尿病11例；有正規(guī)治療史47例，有甲狀腺病家族遺傳史18例。3組患者性別、年齡、病程、合并疾病、治療史、家族遺傳病史比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或/和家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①經(jīng)過(guò)超聲等影像學(xué)檢查，確定為甲狀腺結(jié)節(jié)的患者；②病例資料完整的患者；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①確診為甲狀腺惡性腫瘤的患者；②來(lái)診前1個(gè)月內(nèi)有抗菌藥物等影響14C-尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果藥物應(yīng)用史的患者；③合并肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；④合并自身免疫性疾病患者；⑤來(lái)診前2周內(nèi)有嚴(yán)重創(chuàng)傷史或者手術(shù)史的患者；⑥不同意參與本次研究的患者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.114C-尿素呼氣試驗(yàn)：采用YH04E型HP檢測(cè)儀檢測(cè)3組患者呼氣14C-尿素陽(yáng)性率。HP<99為陰性，99～149為弱陽(yáng)性，>149為強(qiáng)陽(yáng)性。

1.3.2 甲狀腺功能檢測(cè)：患者清晨空腹肘正中靜脈采血5 ml，使用羅氏Cobas E 601型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測(cè)，試劑為進(jìn)口配套試劑，對(duì)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)檢測(cè)，并計(jì)算其異常結(jié)果檢出率，其中1項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果異常即為異常結(jié)果。各指標(biāo)正常范圍：FT3：3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4：12～22 pmol/L，TSH：0.27～4.2 μIU/ml，TPOAb：<34 IU/ml，TGAb：<115 IU/ml。

1.3.3 血清炎性因子檢測(cè)：予患者清晨空腹肘正中靜脈采血5 ml，室溫靜置5 min后，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)進(jìn)行檢測(cè) ，嚴(yán)格按照試劑盒要求進(jìn)行操作。

1.3.4 相關(guān)性分析： HP與FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb、IL-6、TNF-α、CRP水平變化的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.114C-尿素呼氣試驗(yàn)比較 HP強(qiáng)陽(yáng)性組患者呼氣14C-尿素值為153～277，HP弱陽(yáng)性組患者呼氣14C-尿素值為100～147，HP陰性組患者呼氣14C-尿素值為14～98。

2.2 甲狀腺功能比較 3組患者FT3、FT4、TSH比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TPOAb、TGAb差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中HP強(qiáng)陽(yáng)性組TPOAb、TGAb最高，HP陰性組最低，見(jiàn)表1。

2.3 甲狀腺素/抗體異常檢出率比較 3組患者FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb異常檢出率具有明顯差異(P<0.05)，HP強(qiáng)陽(yáng)性組患者各項(xiàng)指標(biāo)檢出率均明顯高于其余2組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 見(jiàn)表2。

2.4 炎性因子水平比較 IL-6、TNF-α、CRP水平HP強(qiáng)陽(yáng)性組>HP弱陽(yáng)性組>HP陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 3組患者甲狀腺功能比較

表2 2組患者甲狀腺功能指標(biāo)異常檢出率比較 [例(%)]

表3 3組患者炎性因子水平比較

2.5 HP與炎性因子相關(guān)性分析 HP水平與FT3、FT4無(wú)相關(guān)性，與TSH、TPOAb、TGAb、IL-6、TNF-α、CRP水平呈正相關(guān)，其中與TSH相關(guān)性最高， 見(jiàn)表4。

表4 HP與甲狀腺結(jié)節(jié)患者炎性因子相關(guān)性分析

3 討 論

HP是一種對(duì)生長(zhǎng)條件要求十分苛刻的細(xì)菌，呈螺旋形，微厭氧，1983年首次從慢性胃炎患者的胃黏膜中提取，是目前檢測(cè)到的惟一一種能夠在人類(lèi)的胃中生存的微生物，能夠?qū)е挛秆?、消化道潰瘍、淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病，是?dǎo)致胃癌的高危因素之一[6]。但是近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，HP所導(dǎo)致的炎性病變并不僅僅局限于胃部，可能與胃腸外疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其機(jī)制尚未完全明確，但是目前研究認(rèn)為可能與交叉反應(yīng)抗體形成、炎性介質(zhì)作用以及免疫機(jī)制紊亂等因素密切相關(guān)，而自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展很可能有HP參與其中[7-8]。

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見(jiàn)的甲狀腺疾病，甲狀腺炎性反應(yīng)、自身免疫、退行性改變等疾病均可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)，其病因尚未完全明確，但是部分甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺功能和體內(nèi)的炎性因子均會(huì)發(fā)生變化[9-10]。但是這種改變與HP水平之間的關(guān)系臨床研究較少。

本結(jié)果表明，HP水平對(duì)患者FT3、FT4、TSH沒(méi)有明顯影響，但是3組患者TPOAb、TGAb差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HP水平隨著HP陽(yáng)性強(qiáng)度增加而增加，說(shuō)明HP對(duì)患者的TPOAb、TGAb水平有一定的影響，可能是因?yàn)镠P感染會(huì)導(dǎo)致患者的免疫功能出現(xiàn)紊亂。但3組患者FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb異常檢出率具有明顯差異(P<0.05)，HP強(qiáng)陽(yáng)性組患者各項(xiàng)指標(biāo)檢出率均明顯高于其余2組，說(shuō)明HP雖然未影響到患者FT3、FT4、TSH的水平，但是會(huì)影響到患者上述指標(biāo)的陽(yáng)性率，這可能與HP感染介導(dǎo)的炎性反應(yīng)對(duì)甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡發(fā)生影響，因此，雖然總體甲狀腺功能水平?jīng)]有異常，但是陽(yáng)性率已經(jīng)出現(xiàn)改變。HP強(qiáng)陽(yáng)性組各項(xiàng)炎性因子水平均明顯高于弱陽(yáng)性組和陰性組。說(shuō)明HP水平會(huì)對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的炎性因子水平產(chǎn)生影響，這也是與HP本身所導(dǎo)致的炎性因子水平異常有關(guān)。從相關(guān)性檢驗(yàn)上看，HP水平與FT3、FT4無(wú)相關(guān)性，與TSH、TPOAb、TGAb、IL-6、TNF-α、CRP水平呈正相關(guān)，其中與TSH相關(guān)性最高，這與李天沛等[11]的研究結(jié)果基本一致，說(shuō)明HP是導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)患者甲狀腺功能異常和炎性因子異常的因素之一。

甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生與機(jī)體的免疫狀態(tài)在一定程度上關(guān)系密切，被認(rèn)為是作用于甲狀腺的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)紊亂等導(dǎo)致的一個(gè)系列的病變[12]。而作為甲狀腺自身免疫狀態(tài)的抗體，TPOAb、TGAb水平能夠反映甲狀腺疾病的病變情況[13]。HP感染會(huì)導(dǎo)致患者的免疫細(xì)胞發(fā)生變化，釋放細(xì)胞因子以及血管活性物質(zhì)，從而導(dǎo)致免疫紊亂，并且激活體內(nèi)的炎性介質(zhì)，IL-6、TNF-α、CRP等炎性介質(zhì)不僅僅介導(dǎo)了炎性反應(yīng)，同時(shí)也影響了甲狀腺細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡等過(guò)程，因此成為誘導(dǎo)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的因素之一[14-15]。其發(fā)生可能與HP和甲狀腺組織的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)相關(guān)，這在炎性反應(yīng)基礎(chǔ)上出現(xiàn)反應(yīng)性增生，從而形成結(jié)節(jié)。一方面甲狀腺疾病導(dǎo)致的自身免疫降低，會(huì)導(dǎo)致胃分泌功能異常，進(jìn)而增加了HP感染幾率，另一方面，HP的感染導(dǎo)致胃黏膜出現(xiàn)炎性反應(yīng)，從而對(duì)一系列的細(xì)胞因子起到誘導(dǎo)反應(yīng)，促使其表達(dá)上調(diào)，又促進(jìn)了甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展[16]。因此，對(duì)于HP感染強(qiáng)陽(yáng)性的患者，應(yīng)警惕甲狀腺等器官發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，而根除HP治療，也對(duì)于甲狀腺功能異常患者的治療具有積極影響，這有助于機(jī)體免疫微環(huán)境的改善，同時(shí)為甲狀腺疾病的防治提供了新的途徑。

綜上所述，HP感染與甲狀腺結(jié)節(jié)患者的甲狀腺功能水平、炎性因子水平具有相關(guān)性，考慮HP感染可能為甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病的高危因素之一，因此對(duì)于HP水平較高的患者，應(yīng)注意其甲狀腺病變風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)患有甲狀腺疾病的患者，在治療方案的確立中也應(yīng)該考慮HP的根除治療。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

武金文：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；蔣成霞：提出研究思路，分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核；游成姍：實(shí)施研究過(guò)程，搜集相關(guān)資料，論文修改；劉欣：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析