中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會 中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會

生物治療已經(jīng)成為銀屑病的主要治療方法之一，在治療重癥、難治以及特殊類型銀屑病方面發(fā)揮了積極而有效的作用。隨著我國批準(zhǔn)用于銀屑病治療的生物制劑逐漸增多，特別是基于我國人群結(jié)核病和乙型肝炎患病率較高的現(xiàn)實(shí)，如何合理、有效、安全地使用生物制劑已經(jīng)成為臨床醫(yī)生極為關(guān)注的問題。為此，中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會共同組織我國銀屑病診療領(lǐng)域部分專家，在廣泛討論的基礎(chǔ)上制定中國銀屑病生物治療專家共識（以下簡稱“共識”），供臨床參考。

一、共識的形成及聲明

本共識所形成的意見均經(jīng)過參與專家的充分討論，對第四到第九部分的具體意見，由全體專家逐條投票表決，結(jié)果為全體專家一致贊成。

二、制定本共識的主要依據(jù)

①各種生物制劑在中國大陸進(jìn)行注冊臨床研究的數(shù)據(jù)；②各種生物制劑上市前（國外）注冊臨床研究數(shù)據(jù)；③近年國際文獻(xiàn)中發(fā)表的生物治療指南或?qū)＜夜沧R；④國內(nèi)外銀屑病生物治療真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)；⑤專家個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)。

三、本共識涵蓋的生物制劑范圍

我國批準(zhǔn)上市并已經(jīng)在臨床用于銀屑病治療的生物制劑，包括①腫瘤壞死因子α（TNF-α）抑制劑：依那西普（etanercept）、英夫利西單抗（inflaximab）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）；②白細(xì)胞介素12/23（IL-12/23）抑制劑：烏司奴單抗（ustekinumab）；③白細(xì)胞介素17A抑制劑：司庫奇尤單抗（secukinumab）。研發(fā)中的生物制劑或生物類似物，在國外已上市但在中國大陸尚未上市或尚未獲準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物制劑，以及尚缺乏中國大陸研究數(shù)據(jù)和實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的生物制劑暫不納入本共識。

四、各種生物制劑的臨床應(yīng)用

本部分簡要介紹各種生物制劑的臨床應(yīng)用情況和主要注意事項(xiàng)，受篇幅所限，不詳細(xì)介紹，因此在使用生物制劑前仍應(yīng)認(rèn)真閱讀其產(chǎn)品說明書，以全面了解其適應(yīng)證、用法、不良反應(yīng)、禁忌證等詳細(xì)信息。

（一）依那西普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）

1.適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)依那西普的生物類似物用于成年人中重度斑塊狀銀屑病的治療。美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局均批準(zhǔn)依那西普用于治療中重度斑塊狀銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病。文獻(xiàn)中報(bào)道的超適應(yīng)證應(yīng)用包括膿皰型和紅皮病型銀屑病。

2.使用方法：推薦25 mg每周2次或50 mg每周1次皮下注射。兒童（4～17歲）用藥劑量為每周0.8 mg/kg。

3.療效概況：國內(nèi)多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，依那西普生物類似物治療斑塊狀銀屑病12周，PASI75在41%～76%之間。國外研究顯示，每周1次和每周2次給予50 mg依那西普改善關(guān)節(jié)炎效果類似，但較高劑量對改善皮損更有效。依那西普連續(xù)使用的療效優(yōu)于間歇治療。

4.不良反應(yīng)：注射部位紅腫、瘙癢等反應(yīng)是依那西普最常見的不良反應(yīng)，大多為輕至中度，無需特殊處理，極個(gè)別患者可能需要停藥并對癥處理。較少見的不良反應(yīng)還有頭痛、眩暈、皮疹、失眠、上呼吸道感染等，大多無需處理。與其他TNF-α抑制劑相比，依那西普引起結(jié)核和乙型肝炎病毒（HBV）再激活的風(fēng)險(xiǎn)較低。

（二）英夫利西單抗

1.適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括需要系統(tǒng)治療且對環(huán)孢素、甲氨蝶呤或光療、光化學(xué)療法（PUVA）等系統(tǒng)治療無效、禁忌或不能耐受的成人中重度斑塊狀銀屑病以及關(guān)節(jié)病型銀屑病。美歐等多數(shù)國家批準(zhǔn)的適應(yīng)證也是中重度斑塊狀銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病。文獻(xiàn)中報(bào)告的超適應(yīng)證應(yīng)用包括膿皰型和紅皮病型銀屑病。

2.使用方法：首次給予5 mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予1次相同劑量靜脈滴注，每次靜脈輸注時(shí)間不得低于2 h，輸注結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)觀察1～2 h。若患者在第14周后（即給藥4次后、第5次給藥前評估）沒有滿意療效，不應(yīng)繼續(xù)給藥。

3.療效概況：我國一項(xiàng)多中心雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究顯示，129例中重度銀屑病患者治療10周后57.1%的受試者達(dá)到PASI90，81%的受試者達(dá)到PASI75。美國和歐洲的臨床研究療效與我國研究數(shù)據(jù)基本一致。

4.不良反應(yīng)：輸液反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)之一，一旦發(fā)生，應(yīng)及時(shí)判斷其嚴(yán)重程度，并采取降低輸液速度、應(yīng)用抗組胺藥等措施，嚴(yán)重者應(yīng)立即停止英夫利西單抗輸注，并給予糖皮質(zhì)激素等應(yīng)對措施。對既往發(fā)生過輸液反應(yīng)的患者，再次輸注前可給予異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射。上呼吸道感染也是常見不良反應(yīng)。少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括HBV再激活、充血性心衰、嚴(yán)重感染（含敗血癥、機(jī)會性感染和結(jié)核病）、血清病樣反應(yīng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡/狼瘡樣綜合征、脫髓鞘性疾病等。

（三）阿達(dá)木單抗

1.適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證是需要系統(tǒng)治療的成人中重度斑塊狀銀屑病，國外批準(zhǔn)的適應(yīng)證還包括關(guān)節(jié)病型銀屑病。文獻(xiàn)中報(bào)告的超適應(yīng)證應(yīng)用包括膿皰型和紅皮病型銀屑病。

2.使用方法：首次劑量80 mg，第2周40 mg，此后每2周40 mg，皮下注射。治療16周未出現(xiàn)滿意療效時(shí)應(yīng)慎重考慮是否繼續(xù)治療。治療超過16周而療效不充分的患者，可通過增加給藥頻率至每周40 mg來獲益。

3.療效概況：國內(nèi)一項(xiàng)針對中重度斑塊狀銀屑病的隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究顯示，12周時(shí)77.8%的患者達(dá)到PASI75的療效。國外一項(xiàng)為期52周的Ⅲ期臨床研究顯示，治療16周時(shí)71%的中重度斑塊狀銀屑病患者達(dá)到PASI75。隨后的開放性研究表明，對于初始達(dá)到PASI75的患者，維持治療3年療效穩(wěn)定。國外一項(xiàng)針對兒童（4～＜18歲）中重度斑塊狀銀屑病的隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究顯示，治療16周后75%以上患兒達(dá)到PASI75。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，治療16周時(shí)58%患兒達(dá)到PASI75。治療關(guān)節(jié)病型銀屑病亦療效顯著。

4.不良反應(yīng)：最常報(bào)告的不良反應(yīng)是感染（如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應(yīng)（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛；其他不良反應(yīng)還有全身性感染、皮膚腫瘤、過敏反應(yīng)、血液異常、高血壓、代謝異常等；少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括致死性感染、心衰、惡性腫瘤、乙肝復(fù)發(fā)等。

（四）烏司奴單抗

1.適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為對環(huán)孢素、甲氨蝶呤或PUVA等其他系統(tǒng)治療療效不滿意、有禁忌或無法耐受的成人中重度斑塊狀銀屑病。歐美國家批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括中重度斑塊狀銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病。

2.使用方法：首次給予45 mg，然后在第4周及以后每隔12周給予1次相同劑量皮下注射。對體重＞100 kg的患者，建議每次劑量為90 mg。若患者在第28周（即給藥3次后、第4次用藥前評估）沒有好轉(zhuǎn)，應(yīng)考慮停止給藥。

3.療效概況：對于中重度斑塊狀銀屑病，我國多中心雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究顯示，治療第12周時(shí)82.5%的受試者達(dá)到PASI75，66.9%達(dá)到PASI90；治療第28周時(shí)，91.5%達(dá)到PASI75。美國和歐洲的臨床研究顯示，治療第12周時(shí)67.1%的受試者達(dá)到PASI75，41.6%達(dá)到PASI90；在治療第28周時(shí)71.2%達(dá)到PASI75，49.2%達(dá)到PASI90；治療5年后維持PASI75和PASI90的比例分別為63.4%和57.6%。一項(xiàng)關(guān)于12～17歲中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床研究結(jié)果顯示，在治療第12周時(shí)，80.6%的受試者達(dá)到PASI75，61.1%達(dá)到PASI90。

4.不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染、鼻咽炎、頭暈、頭痛、口咽疼痛、腹瀉、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、疲乏、注射部位紅斑疼痛。少見不良反應(yīng)有蜂窩織炎、帶狀皰疹、過敏反應(yīng)等。罕見不良反應(yīng)有嚴(yán)重超敏反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、剝脫性皮炎、紅皮病型銀屑病等。

（五）司庫奇尤單抗

1.適應(yīng)證：我國批準(zhǔn)司庫奇尤單抗用于治療符合系統(tǒng)治療或光療指征的成人中重度斑塊狀銀屑病。美國和歐洲等國家批準(zhǔn)的適應(yīng)證還包括關(guān)節(jié)病型銀屑病。國外文獻(xiàn)中有用于膿皰型銀屑病的報(bào)道，但應(yīng)慎用，并且只有當(dāng)其他藥物無效或不耐受時(shí)才考慮使用。

2.使用方法：每次300 mg，分別在第0、1、2、3、4周皮下注射，隨后維持該劑量每4周給藥1次。既往研究顯示，部分患者每次150 mg即可獲得滿意療效，因此對于體重低于50 kg的患者也可嘗試使用150 mg劑量。

3.療效概況：一項(xiàng)為期52周、以中國患者為主的Ⅲ期臨床研究入組中重度斑塊狀銀屑病患者543例，結(jié)果顯示，接受司庫奇尤單抗300 mg治療的患者在治療12周時(shí)PASI75和PASI90分別為97.7%和80.9%，16周時(shí)PASI90達(dá)到87%（Zhang J,et al.美國AAD年會壁報(bào)展示第10499號，2019年3月）。國外開展了多項(xiàng)中重度斑塊狀銀屑病隨機(jī)雙盲對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中一項(xiàng)研究顯示，司庫奇尤單抗300 mg組在治療16周時(shí)，PASI75達(dá)93.1%，PASI90達(dá)79.1%，82.9%的患者達(dá)到研究者總體評分“清除”或“幾乎清除”。

4.不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、鼻咽炎、口腔皰疹、頭痛、腹瀉、蕁麻疹等。較少見的不良反應(yīng)為皮膚或口腔黏膜念珠菌感染、足癬、中性粒細(xì)胞減少、結(jié)膜炎等。在臨床研究中司庫奇尤單抗組和安慰劑組均觀察到克羅恩病加重的病例。

五、生物治療的應(yīng)用原則

生物制劑主要用于重癥、難治以及特殊類型銀屑病患者，建議：①中重度斑塊狀銀屑病在傳統(tǒng)治療無效、失效或無法耐受時(shí)，或者疾病對患者生活質(zhì)量有重大影響或帶來重大健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以考慮生物治療；②關(guān)節(jié)癥狀明確的關(guān)節(jié)病型銀屑病，經(jīng)抗風(fēng)濕藥物治療不能有效緩解，或累及脊柱、骶髂關(guān)節(jié)者，可積極考慮生物治療；③泛發(fā)性膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病尚未被批準(zhǔn)為生物治療的適應(yīng)證，但國內(nèi)外均有臨床應(yīng)用的報(bào)告，如需使用生物制劑，要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行綜合評估。

治療開始前應(yīng)慎重權(quán)衡治療的利弊，嚴(yán)格篩選適應(yīng)證，充分考慮患者的可能不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)因素，同患者或其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通且取得其知情同意。對于超適應(yīng)證應(yīng)用者還應(yīng)對其可能的獲益與風(fēng)險(xiǎn)給予具體說明。醫(yī)生和患者還需要在藥物使用方式、監(jiān)測和隨訪等方面達(dá)成一致意見。

（一）治療選擇流程：選擇生物制劑需考慮銀屑病病情和關(guān)節(jié)受累情況，并對治療目標(biāo)、疾病對患者的影響和患者年齡、體重、合并癥、生育計(jì)劃以及患者對用藥途徑和頻率的偏好和依從性等因素進(jìn)行綜合考慮。對于斑塊狀銀屑病，司庫奇尤單抗、烏司奴單抗或TNF-α抑制劑均可選擇，而對于關(guān)節(jié)病型銀屑病則優(yōu)先推薦TNF-α抑制劑，也可選用烏司奴單抗或司庫奇尤單抗。在幾種TNF-α抑制劑中，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗可能具有起效更快、療效更高的優(yōu)點(diǎn)。

從應(yīng)用的安全性考慮，對于有罹患結(jié)核病、乙型肝炎、心衰的高風(fēng)險(xiǎn)因素或有既往病史者，司庫奇尤單抗和烏司奴單抗的安全性可能優(yōu)于TNF-α抑制劑。對于易發(fā)生過敏的患者和有發(fā)生結(jié)締組織病高風(fēng)險(xiǎn)的患者，盡量選擇人源性制劑，包括烏司奴單抗、司庫奇尤單抗和阿達(dá)木單抗，以及依那西普或其生物類似物。對于有系統(tǒng)性真菌感染、炎癥性腸病病史或家族史者，建議盡量不選用司庫奇尤單抗。

（二）療效評估：生物制劑治療過程中需對患者的療效和安全性等情況進(jìn)行持續(xù)評估。醫(yī)生評價(jià)治療反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮病情改善程度，治療目標(biāo)，患者的生理、心理影響和社會功能，繼續(xù)治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)，患者的愿望和依從性等。鑒于生物制劑的療效優(yōu)于以往的傳統(tǒng)治療方法，因此建議以皮損完全清除或PASI90、研究者總體評分0/1作為達(dá)到滿意療效的指標(biāo)（簡稱達(dá)標(biāo)），而最低療效標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)達(dá)到PASI50或生活質(zhì)量改善（如皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)改善≥4分或情緒低落緩解）。

（三）維持治療與停藥時(shí)機(jī)：銀屑病是反復(fù)發(fā)作性疾病，多數(shù)生物制劑的治療方案有誘導(dǎo)治療和維持治療兩個(gè)階段，且認(rèn)為長期維持治療對患者生活質(zhì)量的改善優(yōu)于間斷治療。根據(jù)我國國情，綜合考慮治療需求、安全性和經(jīng)濟(jì)承受能力，建議：①治療效果達(dá)標(biāo)并保持6個(gè)月以上時(shí)可以停藥，也可開始減量維持治療，即通過減少單次劑量（減少20%～50%）或增加用藥間隔來實(shí)現(xiàn)；②對于重癥、頑固和發(fā)作頻繁的病例，特別是伴有關(guān)節(jié)損害、對患者生活質(zhì)量影響嚴(yán)重者，盡可能進(jìn)行長期維持治療。

停藥后應(yīng)注意觀察病情變化，疾病復(fù)發(fā)時(shí)可酌情給予外用藥物、紫外線光療或傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物治療，病情需要時(shí)可重啟生物治療。重啟生物治療的用藥方法可參考以下建議：①病情較重的患者通常需要與初次治療同樣的負(fù)荷劑量重新誘導(dǎo)（依那西普除外）；②英夫利西單抗進(jìn)行重新誘導(dǎo)可能會有更高的過敏發(fā)生率，故不推薦再次進(jìn)行誘導(dǎo)治療，可按照維持治療方案再次給藥；③復(fù)發(fā)病情較輕的患者如希望繼續(xù)應(yīng)用生物制劑，也可采用維持治療方案。

出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)如包括活動(dòng)性結(jié)核病在內(nèi)的嚴(yán)重感染、心衰、腫瘤、脫髓鞘疾病、狼瘡樣綜合征等時(shí)應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。

六、生物治療用藥前的篩查與治療過程中的監(jiān)測

進(jìn)行生物治療之前要對患者的健康狀況進(jìn)行充分的評估，重點(diǎn)關(guān)注有無感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等系統(tǒng)疾病，擬應(yīng)用TNF-α抑制劑者還應(yīng)注意有無心功能不全，擬應(yīng)用白細(xì)胞介素17A抑制劑者還應(yīng)注意有無炎癥性腸病等情況。治療過程中要進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪觀察，以確?；颊甙踩３霈F(xiàn)異常檢查結(jié)果時(shí)要進(jìn)行綜合分析，必要時(shí)請相關(guān)學(xué)科進(jìn)行全面評估，以決定是否可以應(yīng)用（或繼續(xù)應(yīng)用）生物制劑或需采取何種應(yīng)對措施。不同生物制劑用藥前和治療過程中需要進(jìn)行的輔助檢查項(xiàng)目見表1。

七、生物制劑與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用

生物制劑對大部分銀屑病患者療效顯著，但仍有少數(shù)患者通過單一生物制劑治療方案或在某一階段無法獲得滿意的治療效果，需要聯(lián)合其他治療方法。

表1 銀屑病患者生物制劑用藥前和治療過程中建議的檢查項(xiàng)目

（一）聯(lián)合外用藥物：治療初期聯(lián)合外用藥可以更快速地改善病情，治療過程中部分皮損頑固或反復(fù)時(shí)也可聯(lián)合外用藥物治療。多項(xiàng)臨床研究表明，生物制劑聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素或維生素D3衍生物可提高療效。

（二）聯(lián)合紫外線光療：研究證明，依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗以及烏司奴單抗等與窄譜中波紫外線的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高療效，但鑒于對于多數(shù)患者這種聯(lián)合的必要性不大，而且不能完全除外同時(shí)應(yīng)用TNF-α抑制劑等生物制劑和紫外線療法有增加皮膚惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦將生物治療聯(lián)合紫外線光療作為常規(guī)的治療方案。

（三）聯(lián)合傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物：依那西普等生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤可提高療效，英夫利西單抗等生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤可減少抗藥物抗體（ADA）的產(chǎn)生，單用生物制劑療效不滿意或長期維持療效不穩(wěn)定者，可聯(lián)合應(yīng)用阿維A，不推薦生物制劑與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。

（四）不同生物制劑的聯(lián)合應(yīng)用：雖然部分病例報(bào)告或病例系列分析中將不同生物制劑聯(lián)合應(yīng)用于難治性銀屑病，但這種聯(lián)合使用的安全性和有效性仍未可知，理論上不同生物制劑聯(lián)用更容易帶來嚴(yán)重感染或惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦作為常規(guī)選擇。

八、生物治療的療效衰減現(xiàn)象與對策

生物制劑治療過程中的療效衰減實(shí)質(zhì)是一種繼發(fā)性治療失敗。生物制劑的治療失敗通常分為原發(fā)性治療失敗和繼發(fā)性治療失敗，前者是指按推薦劑量、療程首次應(yīng)用該生物制劑未達(dá)到臨床反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)；后者是指用于銀屑病的生物制劑在治療初期顯示良好療效，隨后治療過程中出現(xiàn)療效衰減。

目前臨床應(yīng)用的生物制劑在治療過程中均存在不同程度的療效衰減現(xiàn)象，其發(fā)生原因和機(jī)制包括產(chǎn)生ADA、給藥劑量不足、患者對生物制劑的敏感性降低等。針對生物制劑的療效衰減，可采取以下應(yīng)對措施：①聯(lián)合免疫抑制劑以降低ADA的產(chǎn)生，首選聯(lián)用甲氨蝶呤；②增加生物制劑的藥物劑量或縮短用藥間隔；③換用其他生物制劑，包括靶向分子相同或不同的生物制劑；④轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)治療方法。

一種生物制劑發(fā)生療效衰減并不排除對其他相同靶分子抑制劑仍有滿意效果，而對于原發(fā)性治療失敗則應(yīng)換用針對不同靶分子的生物制劑。

停止一種生物制劑到開始應(yīng)用另一種生物制劑的間隔時(shí)間（洗脫期）目前尚無一致的意見，取決于疾病嚴(yán)重程度、先前所用的制劑種類和治療反應(yīng)、患者合并癥等，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行評估。一般認(rèn)為，原生物制劑按方案需要再次注射的時(shí)間就可以作為轉(zhuǎn)換新的生物制劑開始啟用的時(shí)間。如果患者的病情允許，在原生物制劑停用后3～4個(gè)半衰期啟用新的生物制劑更加穩(wěn)妥。停用生物制劑后轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)治療方法時(shí)，無需洗脫期。常用生物制劑如依那西普的半衰期為3.5 d，英夫利西單抗10 d，阿達(dá)木單抗14 d，烏司奴單抗21 d，司庫奇尤單抗27 d。

九、特殊人群生物制劑的應(yīng)用

（一）妊娠期與哺乳期患者：生物制劑作為妊娠期斑塊狀銀屑病的三線治療，對于嚴(yán)重或不穩(wěn)定病例以維持母體健康具有非常重要的意義，在患者充分知情同意下可考慮使用。目前已經(jīng)上市的生物制劑，美國FDA的妊娠期安全性評級均為B。到目前為止，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或接受生物治療患者的后代中很少有生殖毒性或致畸的報(bào)告。

在妊娠期以及計(jì)劃妊娠的人群中使用TNF-α抑制劑一般認(rèn)為是安全的。烏司奴單抗在妊娠期研究數(shù)據(jù)極少，故其安全性尚不確定，有個(gè)別小的病例系列報(bào)道未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)或先天性畸形發(fā)生率升高。迄今尚無針對孕期使用司庫奇尤單抗的足夠數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究未顯示司庫奇尤單抗對懷孕、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育的直接或間接有害影響。對于計(jì)劃妊娠的備孕期女性，推薦懷孕前各種生物制劑的停藥時(shí)間分別為：依那西普3周、阿達(dá)木單抗20周、英夫利西單抗24周、司庫奇尤單抗20周、烏司奴單抗15周。

對于妊娠期泛發(fā)性膿皰型銀屑病，當(dāng)使用環(huán)孢素和/或系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療無效或存在禁忌證，且患者和胎兒的生命處于危險(xiǎn)時(shí)，可考慮使用TNF-α抑制劑。

英夫利西單抗和烏司奴單抗已被證明可通過動(dòng)物乳汁分泌，而且這些藥物在胎兒和嬰兒中的安全性尚沒有明確，因此，在治療過程中應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)。尚不清楚司庫奇尤單抗是否分泌到乳汁中，鑒于其對母乳喂養(yǎng)嬰兒潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)權(quán)衡利弊，決定是否在治療期間和治療后20周內(nèi)停止母乳喂養(yǎng)或停止治療。

（二）兒童：由于生物制劑在我國應(yīng)用的時(shí)間較短，國內(nèi)使用生物制劑治療銀屑病患兒的臨床數(shù)據(jù)很少，目前我國銀屑病患兒使用生物制劑主要參考國外FDA或EMA的推薦意見。

依那西普：EMA于2009年批準(zhǔn)依那西普治療6歲以上對傳統(tǒng)系統(tǒng)治療反應(yīng)不佳的兒童重癥斑塊狀銀屑病。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療4～17歲兒童中重度銀屑病。文獻(xiàn)報(bào)道使用依那西普治療銀屑病患者的最小年齡為22個(gè)月。

2.英夫利西單抗：目前國內(nèi)外均未批準(zhǔn)用于兒童銀屑病的治療，文獻(xiàn)中有成功使用英夫利西單抗治療8歲及9歲泛發(fā)性膿皰型銀屑病的個(gè)例報(bào)道。

3.阿達(dá)木單抗：EMA于2015年批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗為4歲以上重癥斑塊狀銀屑病患兒的一線治療，我國尚未批準(zhǔn)兒童銀屑病作為其適應(yīng)證。

4.烏司奴單抗：EMA于2015年被批準(zhǔn)用于12歲以上對其他全身治療或光療法反應(yīng)不佳的青少年重癥斑塊狀銀屑病，我國尚未批準(zhǔn)將其用于18歲以下兒童銀屑病。

5.司庫奇尤單抗：國內(nèi)外均未批準(zhǔn)用于治療18歲以下兒童銀屑病，僅有少數(shù)兒童銀屑病用藥的報(bào)道。

（三）結(jié)核病患者：我國是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，已有許多文獻(xiàn)報(bào)道使用TNF-α抑制劑的患者發(fā)生肺結(jié)核、肺外結(jié)核或血行播散性結(jié)核病。盡管非抗TNF-α生物制劑導(dǎo)致的結(jié)核分枝桿菌再激活風(fēng)險(xiǎn)很低或不存在，但仍建議所有準(zhǔn)備接受生物制劑治療的銀屑病患者必須認(rèn)真進(jìn)行結(jié)核病篩查和評估。主要篩查內(nèi)容包括：①詳細(xì)詢問患者的結(jié)核相關(guān)病史，包括危險(xiǎn)因素的評估、接觸史、結(jié)核病史、治療史以及既往接種卡介苗等情況；②進(jìn)行必要的輔助檢查以排除活動(dòng)性結(jié)核病，包括胸部X線及結(jié)核菌素純蛋白衍生物檢測（PPD），必要時(shí)需進(jìn)行胸部CT及T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（T-spot）等檢查，見表1。

活動(dòng)性結(jié)核病患者禁用生物制劑。對于潛伏結(jié)核和非活動(dòng)性結(jié)核病患者，應(yīng)慎用生物制劑。如必需使用，則應(yīng)在治療前先給予預(yù)防性抗結(jié)核治療。各個(gè)國家制訂的預(yù)防性抗結(jié)核治療方案不盡一致，最新的WHO結(jié)核病治療指南中提出了以下方案供參考：①異煙肼聯(lián)合利福平，異煙肼成人劑量 5 mg·kg-1·d-1，兒童10 mg·kg-1·d-1，最大劑量 ≤300 mg/d；利福平成人劑量10 mg·kg-1·d-1，1兒童5 mg·kg-1·d-1，最大劑量 ≤ 600 mg/d，連續(xù)治療3～4個(gè)月；②異煙肼單藥治療，劑量同上，連續(xù)治療6～9個(gè)月；③利福平單藥治療，劑量同上，連續(xù)治療3～4個(gè)月。由于我國結(jié)核病患者眾多，且耐藥結(jié)核病的比例較高，因此推薦聯(lián)合治療方案。接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后可開始使用生物制劑。

由于抗結(jié)核藥物有一定的不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、藥物性肝損害、藥物過敏等）發(fā)生率，且部分較嚴(yán)重，因此建議患者在使用抗結(jié)核藥物前進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查，并在用藥后第2周和第4周復(fù)查，此后每4周復(fù)查1次，以保證用藥安全。

盡管用藥前篩查及預(yù)防性抗結(jié)核治療能夠降低潛伏性結(jié)核活化的風(fēng)險(xiǎn)，但在使用生物制劑過程中，發(fā)生結(jié)核病的可能性仍然存在，因此應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核的癥狀和體征，以及相關(guān)輔助檢查指標(biāo)。對于潛伏性結(jié)核病和非活動(dòng)性結(jié)核病患者，經(jīng)預(yù)防性抗結(jié)核治療后啟動(dòng)生物治療者，建議在使用生物制劑后第3、6個(gè)月復(fù)查胸部X線/CT、PPD/T-spot，之后每6個(gè)月復(fù)查1次，直到停藥后3個(gè)月。對于使用TNF-α抑制劑的患者以及具有高危因素的人群，建議適當(dāng)增加隨訪頻率，并且告知患者在使用生物制劑治療期間或治療以后，若出現(xiàn)結(jié)核病癥狀（如持續(xù)性咳嗽、體重減輕和低熱），應(yīng)尋求醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。

擬用生物制劑患者的結(jié)核病篩查路線圖見圖1。

（四）HHBBVV感染者：我國屬于HBV感染高發(fā)地區(qū)，應(yīng)重視生物制劑治療導(dǎo)致潛伏的HBV再激活，并由此引發(fā)肝損害甚至發(fā)生肝功能衰竭而致死的風(fēng)險(xiǎn)。無論選擇何種生物制劑，均應(yīng)常規(guī)篩查血清HBV抗原抗體（俗稱乙肝兩對半），必要時(shí)還需檢測HBV DNA，以區(qū)分無感染、疫苗注射后獲得免疫、感染后獲得免疫、慢性非活動(dòng)性感染和慢性活動(dòng)性感染等。通常有以下幾種情況：①當(dāng)HBV抗原抗體檢測全為陰性時(shí)，一般提示未發(fā)生感染，可以接受生物治療；②僅單項(xiàng)HBsAb陽性，多為疫苗注射后獲得的保護(hù)性免疫，可以接受生物治療；③如僅HBcAb陽性，或伴HBsAb陽性，通常提示感染后獲得免疫，但也見于低水平潛伏HBV感染，應(yīng)進(jìn)一步檢測HBV DNA；如果HBV DNA檢測陰性，可以接受生物治療；如HBV DNA陽性則屬于潛伏HBV感染狀態(tài)，應(yīng)按慢性HBV感染處理，慎用生物治療；無論HBV DNA陽性或陰性，接受生物治療后均應(yīng)每3～6個(gè)月復(fù)查1次HBV抗原抗體及HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)HBV再激活；如治療后由HBsAb陽性轉(zhuǎn)為HBsAg陽性，提示潛伏HBV再激活，應(yīng)按慢性HBV感染處理；④如HBsAg陽性，不論其他指標(biāo)是否陽性，均提示存在慢性HBV感染，要結(jié)合HBeAg或HBeAb，以及HBV DNA檢測結(jié)果分析：同時(shí)伴有HBeAg陽性和/或HBV DNA拷貝數(shù)＞105/ml，提示為慢性活動(dòng)性HBV感染；而同時(shí)伴有HBeAb陽性和/或HBV DNA定量＜104拷貝/ml，提示慢性非活動(dòng)性感染，這種情況下對于肝功能異常者不推薦使用生物制劑，對于肝功能正常者可否應(yīng)用生物制劑應(yīng)咨詢肝病科醫(yī)生，根據(jù)患者病毒復(fù)制水平、風(fēng)險(xiǎn)及獲益綜合考慮，必要時(shí)聯(lián)合應(yīng)用抗HBV治療。同時(shí)，治療過程中每1～3個(gè)月監(jiān)測肝功能、血清HBV抗原抗體及HBV DNA水平，以了解HBV感染及肝功能狀態(tài)變化并及時(shí)針對性處理。

圖1 結(jié)核病篩查路線圖

（五）惡性腫瘤患者：目前尚沒有明確的證據(jù)表明銀屑病患者單用生物制劑可增加惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但考慮到生物制劑有導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的潛在可能，因此應(yīng)當(dāng)在權(quán)衡病情利弊的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎使用。對惡性腫瘤已行根治手術(shù)5年以上、目前明確無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的患者，在全面評估病情后可謹(jǐn)慎使用生物制劑。對生物制劑聯(lián)合長期光療或既往使用UVA或PUVA治療超過200次的患者，需嚴(yán)密監(jiān)測皮膚癌的發(fā)生；當(dāng)生物制劑聯(lián)合其他免疫抑制劑治療時(shí)，需密切監(jiān)測、評估患者腫瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)的情況。合并有淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的患者不建議使用生物制劑治療。

（六）生物治療與疫苗接種：銀屑病患者在生物制劑治療過程中，同時(shí)接種滅活疫苗或重組疫苗不增加安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)，但可能影響免疫效果。接種活疫苗理論上有造成病毒播散的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)十分慎重。對于接種活疫苗前后需要停藥的時(shí)間目前意見尚不一致，一些專家建議在接種活疫苗前后均應(yīng)停止使用生物制劑至少2～3個(gè)半衰期。也有專家提出接種活疫苗前需要停用生物制劑的時(shí)間為4周或更長時(shí)間，需視生物制劑的半衰期而定，如依那西普在最后1次用藥后2～3周、英夫利西單抗在最后1次輸注后6個(gè)月、烏司奴單抗在停藥后15周方可接種活疫苗。接種帶狀皰疹活疫苗需要停藥12個(gè)月。

由于生物制劑有可能經(jīng)胎盤傳遞給胎兒，因此，在妊娠16周之后使用生物制劑者，其分娩的嬰兒出生后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)被視為免疫抑制狀態(tài)，避免接種活疫苗。

（七）生物治療與外科手術(shù)：生物制劑對圍手術(shù)期的影響尚缺少大樣本、確鑿的研究數(shù)據(jù)。盡管有研究顯示，手術(shù)前停用或者繼續(xù)使用TNF-α抑制劑并不影響包括感染在內(nèi)的手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，但生物制劑理論上確有可能影響傷口愈合及增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，故通常建議中等風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（如泌尿道、胸部、腹部、頭頸部手術(shù)等）及高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（如復(fù)雜的胸腹及泌尿生殖手術(shù)、感染部位手術(shù)等）患者先停用生物制劑后3～5個(gè)半衰期再進(jìn)行擇期手術(shù)。也有專家建議，末次用藥后阿達(dá)木單抗至少停用2周、英夫利西單抗至少停用4周、烏司奴單抗至少停用8周才可進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)后無感染征兆且傷口愈合良好的情況下可以重新啟用生物制劑治療。而對于低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)（如消化道、泌尿道、呼吸道的內(nèi)鏡手術(shù)，牙科治療，皮膚手術(shù)，乳腺活檢或切除，眼部手術(shù)，整形手術(shù)或關(guān)節(jié)置換等）患者生物制劑的使用不受影響。

十、本共識的局限性

本共識的內(nèi)容僅代表參與制定的專家對銀屑病生物治療的指導(dǎo)意見，供臨床醫(yī)生參考。盡管專家們進(jìn)行了廣泛的意見征詢和討論，但仍有可能存在不全面之處。本共識所提供的建議、觀點(diǎn)和方法并非強(qiáng)制性意見，與本共識不一致的做法并不意味著錯(cuò)誤或不當(dāng)。銀屑病生物治療的發(fā)展非常迅速，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累和新生物制劑的不斷涌現(xiàn)，本共識未來需要定期予以修訂、更新。