嚴(yán) 芳 王宇卉（通訊作者）

（上海市浦南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 上海 200125）

血管性癡呆（VaD）的發(fā)病機(jī)制與腦血管病變導(dǎo)致的腦組織損傷相關(guān)，其患病人數(shù)占老年認(rèn)知障礙患者總數(shù)的2成左右[1]，是老年認(rèn)知障礙中僅次于阿爾茨海默?。ˋD）的第二大病因。目前臨床主要通過保護(hù)腦組織、糾正腦組織細(xì)胞代謝、防止灶區(qū)擴(kuò)大等途徑治療VaD，取得一定成果。依達(dá)拉奉是常用的護(hù)腦藥物，在保守治療腦部損傷方面療效確切，而丁苯酞?jiǎng)t在改善腦部血流狀況方面卓有成效[2]，二者均可抑制腦細(xì)胞凋亡，但目前將其聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究較少。對(duì)此，本研究采用依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞藥物方案治療VaD以觀察其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2017年3月于我院接受治療的60例VaD患者為受試對(duì)象，依照隨機(jī)數(shù)表分為聯(lián)合組與對(duì)照組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①疾病史、體格檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果均符合美國精神醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[3]中VaD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡為50～80歲者；③首次接受治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究?jī)?nèi)藥物有過敏反應(yīng)者；②腦血管發(fā)生病變前已存在意識(shí)障礙者；③合并有非血管性腦部疾病者；④伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；④伴有活動(dòng)性癲癇或無法在協(xié)助下配合治療、完成評(píng)估者；⑤臨床資料不全者；⑥中途退出治療者。

聯(lián)合組30例，男16例，女14例，平均年齡68.3±7.2歲，腦血管發(fā)病類型（8例出血性，22例缺血性），平均病程11.3±3.4月，文化程度（小學(xué)及以下8例，中學(xué)/中專13例，大專及以上9例，對(duì)照組30例，男17例，女13例，平均年齡69.5±7.8歲，腦血管發(fā)病類型（10例出血性，20例缺血性），平均病程10.8±3.7月，文化程度（小學(xué)及以下9例，中學(xué)/中專11例，大專及以上10例），兩組患者一般臨床資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），

1.2 研究方法

所有患者均給予依達(dá)拉奉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格：10mg/5ml，國藥準(zhǔn)字：H20031342）30mg/次，以100ml生理鹽水稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，bid。聯(lián)合組患者在其基礎(chǔ)上予以口服丁苯酞軟膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g/粒，國藥準(zhǔn)字：H20050299）0.2g/次，qid。上述用藥方案均以14d為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較治療前及治療6周后，兩組患者腦血灌注量[灶側(cè)顳葉腦血流量（rCBF）、腦血容量（rCBV）]、抗氧化能力[血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質(zhì)（LPO）]、認(rèn)知功能[簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（MMSE）]。

1.3.1 腦血灌注量檢測(cè) 采用西門子公司生產(chǎn)的320排螺旋CT掃描儀，行常規(guī)軸位掃描（層厚6mm），隨后注入對(duì)比劑對(duì)灶側(cè)進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描60次，將所得圖像傳入GEADW4.4工作站進(jìn)行后處理[4]，分辨、勾畫顳葉皮質(zhì)并分析出參數(shù)偽彩圖及血流灌注曲線，讀取rCBF及rCBV數(shù)值。

1.3.2 抗氧化能力 常規(guī)采集患者靜脈血5ml并加入促凝劑于低溫下凝血0.5h，隨后置入離心機(jī)以3500r/min離心10min，提取上層血清于-70℃冰箱保存待測(cè)；分別采用SOD、LPO對(duì)應(yīng)的試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)上述指標(biāo)在血清中的濃度進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3 認(rèn)知功能評(píng)估 采用MMSE[5]評(píng)估患者認(rèn)知功能，主要從定向力（10項(xiàng)）、記憶與注意力（11項(xiàng)）、語言能力（9項(xiàng)）共3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)計(jì)0～1分，滿分30分，分?jǐn)?shù)越高則說明認(rèn)知功能越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 腦血灌注量比較

治療6周后，聯(lián)合組患者rCBF、rCBV水平均較治療前有顯著提升，且明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后rCBF及rCBV水平比較（±s，ml/100g）

表1 兩組治療前后rCBF及rCBV水平比較（±s，ml/100g）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同一時(shí)間對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 n rCBF rCBV治療前 治療6周后 治療前 治療6周后聯(lián)合組 30 20.6±4.8 26.4±5.9*# 1.8±0.7 2.3±0.6*#對(duì)照組 30 21.0±5.1 21.8±5.4 1.9±0.7 1.9±0.8

2.2 抗氧化能力比較

治療6周后，兩組患者SOD水平均較治療前有顯著提升，且聯(lián)合組明顯高于同期對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者LPO水平均較治療前有顯著下降，且聯(lián)合組明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后SOD及LPO水平比較（±s）

表2 兩組治療前后SOD及LPO水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同一時(shí)間對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 n SOD（U/L） LPO（μmol/L）治療前 治療6周后 治療前 治療6周后聯(lián)合組 30 86.2±9.5 104.8±11.3*# 8.1±1.4 4.3±0.8*#對(duì)照組 30 87.3±9.1 95.6±10.7* 8.0±1.5 6.6±1.0*

2.3 認(rèn)知功能比較

治療6個(gè)月后，兩組患者M(jìn)MSE各項(xiàng)評(píng)分及總分均較治療前有顯著提升，且聯(lián)合組明顯高于同期對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后MMSE評(píng)分結(jié)果比較（±s，分）

表3 兩組治療前后MMSE評(píng)分結(jié)果比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與同一時(shí)間對(duì)照組比較，#P＜0.05。

組別 n 定向力 記憶與注意力 語言能力 總分治療前 治療6周后 治療前 治療6周后 治療前 治療6周后 治療前 治療6周后聯(lián)合組 30 4.3±0.9 6.2±1.7*# 5.7±1.3 7.1±1.6*# 3.8±0.8 5.6±1.1*# 13.8±1.8 18.9±2.6*#對(duì)照組 30 4.5±0.8 5.1±1.2* 5.4±1.5 6.0±1.4* 3.9±1.0 4.8±1.5* 13.7±2.0 15.9±2.4*

3.討論

隨著人們生活質(zhì)量不斷提高，腦血管疾病發(fā)生率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，而無論出血性還是缺血性腦血管病變均可能導(dǎo)致VaD，故而近年來臨床對(duì)VaD的重視程度也有所提升。與其他認(rèn)知功能障礙患者一樣，VaD患者常表現(xiàn)出記憶、語言、情感、人格等各方面出現(xiàn)精神障礙[6]，對(duì)其日常生活造成極其惡劣的影響。

有研究指出，VaD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，由于血管病變類型及位置多樣，且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其余組織損害通常同時(shí)存在[7]，因而難以確定具體作用機(jī)制，尚未能有針對(duì)性的改善患者認(rèn)知功能。目前臨床治療VaD的工作主要圍繞避免灶區(qū)擴(kuò)張、保障腦細(xì)胞正常運(yùn)行、促進(jìn)腦組織自修復(fù)等方面展開。本研究中，兩組患者治療后認(rèn)知功能均得到明顯改善而藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，且聯(lián)合組認(rèn)知功能改善程度較大，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞可有效提升VaD患者認(rèn)知功能，且用藥方案安全性良好，究其原因可能與兩種藥物聯(lián)合使用能抑制腦細(xì)胞凋亡有關(guān)。

部分學(xué)者認(rèn)為，腦血管病變所營造的缺血、缺氧環(huán)境將使得腦細(xì)胞鈣離子內(nèi)流并超載[8]，進(jìn)而發(fā)生代謝紊亂產(chǎn)生大量自由基并消耗內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，從而造成腦組織自由基毒性損傷引發(fā)VaD。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后抗氧化能力均得到顯著改善，且聯(lián)合組改善程度明顯較大，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞可通過有效清除腦組織自由基，改善其代謝環(huán)境。劉詩翔等[9]在研究中指出，依達(dá)拉奉透過血腦屏障后憑借其自身強(qiáng)烈的抗氧化性，清除灶區(qū)過量自由基，并誘導(dǎo)前列環(huán)素合成，抑制脂質(zhì)級(jí)聯(lián)過氧化反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，可有效抑制腦細(xì)胞凋亡并糾正其代謝紊亂。

此前有較多報(bào)道指出，腦血灌注量不足是導(dǎo)致VaD的根本原因，可引發(fā)腦組織糖酵解受阻，乙酰輔酶A生成量減少，進(jìn)而抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿合成[9]，對(duì)神經(jīng)功能造成重創(chuàng)。本研究中，聯(lián)合組患者治療后灶側(cè)顳葉腦血灌注量得到顯著提升，這表明丁苯酞可促進(jìn)腦血管功能復(fù)舊。潘高峰等[10]認(rèn)為，丁苯酞除具備保護(hù)腦細(xì)胞線粒體，維持其正常代謝功能外，還能通過避免血小板聚集形成血栓，并促使腦血管新生，從而改善局部微循環(huán)，緩解腦組織水腫，對(duì)患者預(yù)后恢復(fù)有利。

本研究采集樣本量較小，得出結(jié)論尚缺乏一定說服力，且本研究未對(duì)患者生活質(zhì)量改善情況進(jìn)行評(píng)估，因而有待于后續(xù)研究中將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的探索。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞可明顯改善VaD患者腦血灌注量、抗氧化能力及認(rèn)知功能，有利于其預(yù)后恢復(fù)。