韓姍姍， 陳文霞， 蘇素靜， 常 克， 丁 櫻?

（1.成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，四川成都 610075；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科，河南鄭州 450000；3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科，四川成都 610075）

由于新生兒膽紅素代謝特殊，故黃疸既是一種生理現(xiàn)象，又是許多疾病的早期重要表現(xiàn)。雖然大部分黃疸可以自行消退，但若膽紅素持續(xù)增高，可誘發(fā)高膽紅素腦病而致殘，甚至危及生命[1］。近年來即使在美國及其他醫(yī)療體系比較健全的國家，新生兒膽紅素腦病也并不罕見[2］。膽紅素腦病是引起腦性癱瘓的重要原因之一，但它在新生兒腦損傷中也是最容易預防的[2］，故早期干預，及時治療，降低重型高膽紅素血癥的發(fā)生率依然十分有必要[3］。國內曾沿用歐美標準，將血清膽紅素水平固定值（足月兒 220.6 μmol／L、 早產(chǎn)兒 255 μmol／L）作為黃疸的干預界限[4］。但2001年我國發(fā)布的新生兒黃疸推薦方案[5］認為，新生兒個體差異較大，膽紅素水平的危害性可能受自身機體狀態(tài)、環(huán)境等多種因素的影響，而且小兒血腦脊液屏障是動態(tài)發(fā)育的過程，隨著膽紅素水平波動，生理性黃疸也有發(fā)展為膽紅素腦病的可能，而病理性黃疸也不一定會造成嚴重損害。胎齡、日齡越小，出生質量越低，膽紅素超過一定限度時對新生兒的腦損害危險程度越大，故對黃疸患兒仍有必要密切監(jiān)測膽紅素水平，積極進行有效干預。目前膽紅素的干預標準可參考2004年美國兒科學會[6］、2010年韓樹萍團隊制作的小時膽紅素百分位曲線[7］。

目前，西醫(yī)對新生兒黃疸的治療方法較多，相關藥物包括肝酶誘導劑、微生態(tài)制劑、白蛋白、金屬嘌呤類等，并可依據(jù)病因輔以抗炎、丙種球蛋白、補液等對癥支持處理[8］，對膽紅素水平達到光療、換血標準者可參照美國兒科學會提供的光療、換血曲線分別予以干預[6］。雖然中醫(yī)藥治療新生兒黃疸也有一定療效，但一來中醫(yī)涉及湯劑、中成藥、針灸、熏洗等內外治法較多，二來文獻報道證據(jù)參差不齊，仍給臨床決策帶來很大困擾，其中中成藥因簡便驗廉、痛苦較小受到廣大醫(yī)生及家長的歡迎。因此，在中國中藥協(xié)會 “中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應用指南”項目牽頭下，河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院丁櫻教授聯(lián)合新生兒領域內各位中西醫(yī)專家成立了 “中成藥治療新生兒黃疸臨床應用指南”研究小組，運用GRADE研究方法收集、評價中成藥治療新生兒黃疸的證據(jù)質量，并結合專家共識、患者意愿價值觀及經(jīng)濟學成本等作出具體的推薦建議，為臨床提供最佳決策[9］。本研究對臨床使用較廣、報道相對較多的中成藥茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)療法治療新生兒黃疸的研究進行全面的證據(jù)收集，并基于GRADE系統(tǒng)評估兩者聯(lián)合應用治療的循證依據(jù)。

1 方法

1.1 問題提出 根據(jù)前期文獻檢索、臨床應用情況和相關指南或共識，提出如下問題： （1）有較多文獻報道茵梔黃口服液可以降低新生兒黃疸的發(fā)生率，對其進行預防性治療有無必要？ （2）茵梔黃口服液在治療新生兒黃疸的過程中是單獨發(fā)揮作用，還是與目前西醫(yī)治療方案聯(lián)合發(fā)揮作用？（3）茵梔黃口服液的干預時機是什么？引起新生兒黃疸的病因很多，如母乳因素、溶血因素、感染因素、膽管阻塞等，茵梔黃口服液是對特定病因有效，還是對所有因素引起的黃疸都有效？ （4）茵梔黃口服液是源于中醫(yī)理論而制成的中藥制劑，既然中醫(yī)必定離不開辨證分型，那么其適用的中醫(yī)證型與西醫(yī)疾病之間如何對應？ （5）新生兒包不包括早產(chǎn)兒，對于那些已超過新生兒定義標準，但仍有黃疸持續(xù)，是否再適合進行干預？

1.2 基于GRADE系統(tǒng)的循證依據(jù)評估

1.2.1 臨床問題明確 2017年1月， “中成藥治療新生兒黃疸臨床應用指南”小組召開啟動會議，并對主要臨床問題進行激烈的討論，最后初步達成以下共識： （1）對新生兒沒必要進行干預，以免造成過度的醫(yī)療資源浪費； （2）茵梔黃口服液的作用主要為輔助治療，與西醫(yī)常規(guī)治療方案聯(lián)合使用效果較好； （3）對血生化檢查提示為高間接膽紅素血癥，且膽紅素水平達到或超過美國兒科學會指南的時齡-膽紅素水平曲線的低危區(qū)和中低危區(qū)分界水平 （即第40百分位線），或達到或超過我國小時膽紅素百分位曲線的P40水平，無論由何種病因引起的新生兒黃疸 （外科疾病除外）均可及時予以茵梔黃口服液干預，對膽紅素水平達到美國兒科學會提到的光療和換血水平者同時予以光療和換血治療，但無論是美國兒科學會提出的時齡-膽紅素曲線圖[6］，還是我國制定的小時膽紅素百分位曲線[7］，均在我國基層的普及程度較低，目前大多數(shù)文獻仍以足月兒≥220.6 μmol／L（12.9 mg／dL）、 早產(chǎn)兒≥255 μmol／L （15 mg／dL）作為病理性黃疸的干預標準，也可據(jù)此標準納入研究；（4）中醫(yī)將黃疸分為陽黃、陰黃、胎黃動風等證型[10］，依據(jù)相關描述可發(fā)現(xiàn)中醫(yī)的陽黃證（濕熱蘊蒸證）與未結合膽紅素升高的新生兒黃疸相對應，因此聯(lián)合治療適宜于新生兒高未結合膽紅素血癥；（5）由于初次制定中成藥治療新生兒黃疸應用指南，為保險起見，可暫將對象范圍定義為足月兒，待研究成熟后再將范圍擴大至早產(chǎn)兒，對超過新生兒定義標準，但黃疸仍持續(xù)難消的新生兒高膽紅素血癥 （除外科疾病引起外）仍可適用。

然后，應用PICOS原則梳理臨床問題。其中，P（患者）為足月新生兒；I（干預組措施）為茵梔黃口服液+常規(guī)療法 （肝酶誘導劑、微生態(tài)制劑、藍光照射、對癥治療等）；C（對照組措施）為常規(guī)療法 （肝酶誘導劑、微生態(tài)制劑、藍光照射、白蛋白、補液對癥處理等）；O（結局指標）為將較客觀的監(jiān)測指標作為關鍵結局 （7-9），一定程度上可能受主觀因素影響的指標作為重要結局（4-6），前期報道茵梔黃口服液的不良反應大多為大便次數(shù)增多，考慮到其可能與退黃機制有關，故將其作為不重要結局，此外每項研究間的有效率判定標準可能不同，并存在一定主觀性，故將有效率也作為不重要結局 （1-3），具體結局指標分級依據(jù)“中成藥治療新生兒黃疸臨床應用指南”啟動會議專家投票結果，個別選項較集中的可在同一等級內調整，得到關鍵結局 （膽紅素下降率＜9＞、治療末膽紅素水平＜9＞、日均膽紅素下降值＜8＞、膽紅素下降至一定值所需時間＜7＞、黃疸消退時間＜7＞）、重要結局（光療時間＜6＞、未光療發(fā)生率＜5＞、住院時間＜4＞）、不重要結局 （有效率＜3＞、嚴重不良事件＜2＞、輕微不良反應＜1＞）；S（研究） 為系統(tǒng)評價／Meta分析類文獻、最新的隨機對照試驗等。

1.2.2 證據(jù)收集 檢索主要中英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括Medline、The Cochrane Library、Central、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索詞包括“茵梔黃”“新生兒黃疸” “新生兒高膽紅素血癥”“yinzhihuang” “Chinese herb “ “Chinese medicine”“neonatal jaundice” “neonatal hyperbilirubinemia”。

1.2.3 檢索結果處理 通過NoteExpress文獻管理軟件合并重復題錄，閱讀文獻題目和摘要去除明顯不相關，獲得滿足條件的Meta分析和最新的隨機對照試驗，仔細研讀納入的原始文獻和試驗，根據(jù)PICOS標準進一步篩選整合，得到最終目標文獻。然后，通過Revma5.3軟件對目標文獻按照結局指標進行數(shù)據(jù)提取分析，將整理后的數(shù)據(jù)導入GRADEpro系統(tǒng)進行質量評估。

1.2.4 證據(jù)質量評價 GRADE分級方法始于研究設計。一般默認，隨機對照試驗的證據(jù)級別為高質量，而觀察性研究為低質量，但高質量隨機對照試驗可因偏倚風險、不一致性、間接性、發(fā)表偏倚、精確性中的任意一項而降級，低質量的觀察性研究也可因效應值大、存在可能降低療效的混雜因素而酌情升級質量證據(jù)[11］。

1.2.5 證據(jù)總結 通過GRADEpro軟件對每個結局指標進行質量評價，形成證據(jù)概要表和證據(jù)總結表。

2 結果

2.1 文獻檢索 得到Meta分析[12-13］2篇 （共有29篇隨機對照試驗）、多中心隨機對照研究1篇[14］，再進一步查找、仔細閱讀Meta分析中納入的原始研究，去除未明確 “隨機”1篇，早產(chǎn)兒或包含早產(chǎn)兒研究8篇，診斷、納入標準不明7篇，沒有基線描述或基線不詳4篇，數(shù)據(jù)不完整、錯誤2篇，最終有8篇隨機對照試驗[14-21］納入GRADE評價。具體見表1。

表1 納入研究信息Tab.1 Information of included studies

2.2 質量評價 對納入研究進行質量評價，隨機對照試驗默認為高質量證據(jù)，依據(jù)偏倚風險、不一致性、間接性、精確性、發(fā)表性偏倚進行酌情降級。具體見表2。

2.2.1 偏倚風險 由于盲法對新生兒影響較小，故其實施與否對結果幾乎無影響。然而，納入研究中只有1篇詳細描述了隨機方案及具體實施過程，2篇簡單描述了隨機化方法為隨機數(shù)字表和抽簽法，剩余5篇僅提及 “隨機”二字，所有研究均未報告隱藏分組。因此，各項結局指標的偏倚風險主要由于隨機化的不具體、未描述分配隱藏而酌情降級1～2分。

表2 結局指標降級過程Tab.2 Degradation processes of outcome indicators

2.2.2 不一致性 主要依據(jù)各項研究間異質性的大小，如果結局指標的納入研究只有1項，則不存在異質性，不降級；當研究數(shù)量≥2項，則可依據(jù)I2評價，若50%≤I2＜75%，表明存在異質性，而若I2≥75%，提示異質性很大。

2.2.3 間接性 各項結局指標均可反映茵梔黃口服液治療新生兒黃疸的療效及安全性，而且PICOS一致，故此項均不降級。

2.2.4 精確性 除1篇為多中心研究[14］外，其他研究中各結局指標的研究數(shù)量均較少，而且樣本量較小，故可酌情降級1～2分。

2.2.5 發(fā)表性偏倚 由于研究數(shù)量較少，不能借助漏斗圖幫助分析判斷，并且包含大樣本多中心研究和小樣本研究，故暫不予以降級。

2.3 證據(jù)總結 與單用常規(guī)療法比較，聯(lián)合茵梔黃口服液后療效更佳，總體證據(jù)質量取決于關鍵結局中較保守的一方。本研究中膽紅素水平下降率及治療末期膽紅素水平均為關鍵結局，雖然前者為高質量，但后者為低質量，故總體質量仍為低質量。具體見表3。

2.3.1 膽紅素水平下降率 （高質量） 對于大樣本多中心試驗而言，各協(xié)作單位在自行隨機分組過程中很有可能出現(xiàn)日齡和治療前膽紅素水平方面的差異，故采用治療前后膽紅素水平的下降率可更準確地反映療效。由于膽紅素水平下降速率可能不同，故分別測定第3、5天其下降率以減小結果誤差，結果發(fā)現(xiàn)茵梔黃口服液+光療組的第3天膽紅素水平下降率 [MD＝4.50，95%CI（0.59，8.41）］較單純光療組高，第5天 [MD＝5.50，95%CI（1.96，9.04）]則更為顯著。

2.3.2 膽紅素水平 （低質量） 6項研究對治療過程中或治療末期的膽紅素水平進行報道，提示總體質量為低質量，其中茵梔黃口服液+常規(guī)療法組的膽紅素水平在第3天 [2項研究，MD＝-46.51，95%CI（-52.58， -40.44）］、第 5天 [2項研究， MD＝-45， 95%CI（-52.4， -37.6） ］、 第 7天 [1項研究，MD＝-68，95%CI（-74.15，-61.85）］、第14天 [1項研究，MD＝-96.89，95%CI（-110.9，-82.88）］均顯著低于單純常規(guī)療法組。然而，由于嚴重的局限性和不一致性，以上研究的證據(jù)質量均極低。

2.3.3 黃疸消退時間 （極低質量） 3項研究表明，茵梔黃口服液+常規(guī)療法組較單用常規(guī)療法組可顯著縮短黃疸消退時間 [MD＝-1.17，95%CI（-1.45，-0.88）］。然而，由于嚴重的局限性和不一致性，以上研究的證據(jù)質量均極低。

2.3.4 未光療發(fā)生率 （高質量） 1項研究對達到小時膽紅素百分位曲線低危和低中危區(qū)分界水平，但尚未達到光療干預標準的患者分別采用茵梔黃口服液、動態(tài)嚴密監(jiān)測、苯巴比妥口服治療，同時一旦達到美國兒科學會指南高危兒的光療標準即加用光療。結果表明，茵梔黃口服液+光療組的未光療發(fā)生率明顯高于單純光療組 [OR＝13.07，95%CI（5.17，33.02）］，表明茵梔黃口服液治療足月兒高間接膽紅素血癥的確有一定療效。

表3 結局指標證據(jù)總結Tab.3 Evidence summary of outcome indicators

2.3.5 有效率 （中等質量） 6項研究表明，茵梔黃口服液+常規(guī)療法組較常規(guī)療法組可顯著提高有效率 [OR＝4.75， 95%CI（2.64， 8.56） ］。 但未將有效率作為關鍵／重要結局，而將其判定為不重要結局，這是因為每項研究之間的療效判定標準可能存在差異。

2.3.6 不良反應 （低質量） 5項研究表明，茵梔黃口服液+常規(guī)療法組的不良反應發(fā)生率較常規(guī)療法組高 [RR＝1.23， 95%CI（0.96， 1.69） ］，而且主要集中在大便次數(shù)增多、輕微惡心、嘔吐等方面，大多可自愈或口服益生菌緩解，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。

3 討論

197 9 年，加拿大定期體檢特別工作組[24］單純考慮試驗設計，認為隨機對照試驗為最高質量證據(jù)；2001年，美國紐約州立大學醫(yī)學中心推出的“證據(jù)金字塔”和同年英國牛津大學醫(yī)學中心推出的證據(jù)分級標準均將系統(tǒng)評價／Meta分析作為最高證據(jù)質量；2004年，推薦分級的評估、制定與評價 （GRADE）工作組正式推出的GRADE系統(tǒng)則提出了證據(jù)體的概念，不再對單個研究進行質量評價，而且因其質量分級清晰、透明，廣受臨床研究者的推崇[9］。本研究應用GRADEprofiler軟件對茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)療法治療新生兒黃疸的Meta分析中所涉及到的隨機對照試驗進行補充和再評價，為臨床決策提供最佳循證依據(jù)。

茵梔黃口服液由茵陳蒿、梔子、黃芩、金銀花組成，具有清熱解毒、疏肝利膽、活血化瘀的作用。藥理研究表明，茵梔黃口服液可通過上調Bcl-2蛋白表達、下調Bax表達起到減少肝功能衰竭大鼠肝細胞凋亡的作用；通過減少肝損傷小鼠肝內炎癥介質 TNF-α、TNF-β、IL-4分泌，促進細胞因子IL-10分泌來減輕炎癥反應；明顯減輕肝細胞的變性壞死，抑制肝小膽管的增生；降低谷丙氨酸轉移酶 （ALT）、谷草氨酸轉移酶（AST）、總膽紅素 （TBIL）、堿性磷酸酶 （ALP）等水平，使得過氧化物歧化酶水平明顯增高，并加強氧化自由基的清除，該制劑治療新生兒黃疸的機制可能與抗炎、抗氧化、保護肝細胞轉運蛋白、減少細胞凋亡等因素有關[25］。本研究發(fā)現(xiàn)，茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)療法可顯著降低膽紅素水平，縮短黃疸持續(xù)時間，減少光療發(fā)生率，提高療效，雖然不良反應發(fā)生率較單用常規(guī)療法高，但主要表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，均較輕微，停藥或加益生菌后即可減輕，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應。

綜上所述，茵梔黃口服液聯(lián)合常規(guī)療法治療新生兒黃疸有一定療效，而且不良反應輕微。雖然研究總體質量為低質量，然作為指南的強推薦、弱推薦或不推薦證據(jù)還需權衡利弊和藥物經(jīng)濟學、醫(yī)療資源、患者價值觀與意愿等方面，仍可為相關治療提供循證依據(jù)，具有臨床參考價值。