張 雷

（昆山市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇昆山 215300）

痰熱清注射液具有良好的清熱、解毒、化痰之功，對(duì)于風(fēng)溫肺熱病痰熱阻肺證有確切的療效；實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)其對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、嗜血流感桿菌等有一定抑制作用[1］。顯著的藥理功效使得痰熱清臨床應(yīng)用日漸廣泛，與此同時(shí)其相關(guān)不良反應(yīng) （包括過敏性休克）報(bào)道也增多，但鮮有對(duì)其導(dǎo)致過敏性休克的多因素回歸分析的報(bào)道，故本研究旨在對(duì)此進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫，以 “痰熱清注射液”和 “不良反應(yīng)”或“過敏性休克”為組合檢索詞。檢索時(shí)間為2016年12月底。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn) 剔除重復(fù)報(bào)道及病例信息過于簡(jiǎn)單文獻(xiàn)，經(jīng)篩選收集到符合要求的文獻(xiàn)30篇，患者共96例，其中過敏性休克23例；將患者的性別、年齡、原患疾病、過敏史、用藥情況 （用藥劑量、輸液種類、聯(lián)合用藥、過敏發(fā)生時(shí)間）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，并分為過敏性休克組和一般不良反應(yīng)組。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。單因素分析中計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)過敏性休克危險(xiǎn)因素篩查采用非條件Logistic回歸分析，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，痰熱清注射液致過敏性休克共23例 （占23.96%）。在排除藥物過敏史、療程等不全因素外，其余進(jìn)行單因素分析；結(jié)果表明，年齡、原患疾病、用藥劑量、溶劑、聯(lián)合用藥、過敏發(fā)生時(shí)間、滴速是影響痰熱清注射液過敏性休克的關(guān)鍵因素 （P＜0.05）；而與性別無關(guān)。見表1。

2.2 多因素回歸分析 將 “2.1”項(xiàng)分析得到的7個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以過敏性休克 （1＝發(fā)生，0＝未發(fā)生）為應(yīng)變量，采用Logistic回歸篩選影響過敏性休克發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析結(jié)果將性別因素剔除出回歸方程，證實(shí)聯(lián)合用藥、滴速 （＞60滴／min）、30 min內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)是痰熱清注射液引起過敏性休克的高風(fēng)險(xiǎn)因素 （OR＞1，P＜0.05）。 見表 2。

3 討論

從文獻(xiàn)資料來看，痰熱清注射液對(duì)諸多熱癥療效顯著，但其說明書中僅有“偶見頭暈、惡心、嘔吐、瘙癢或皮疹”等簡(jiǎn)單不良反應(yīng)描述，往往易使醫(yī)生掉以輕心；而且由于缺乏老年人、兒童應(yīng)用痰熱清注射液的臨床綜合研究資料，以及近年來發(fā)生的面部麻木、頭暈氣短[2］、胸悶、呼吸困難[3］甚至過敏性休克[4］等不良反應(yīng)案例，應(yīng)該引起足夠重視。鑒于目前文獻(xiàn)多為不良反應(yīng)的個(gè)案分析，僅有的綜合文獻(xiàn)也未見有對(duì)過敏性休克發(fā)生的多因素回歸分析，故本研究進(jìn)行了初步探討和補(bǔ)充，以期為臨床提供藥學(xué)研究參考。

藥物成分和輔料方面，通過指紋圖譜控制技術(shù)，基本闡明了痰熱清注射液的物質(zhì)成分，作為清熱解毒類復(fù)方中藥注射劑，由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹配制而成，具有抗菌、抗炎、抗病毒、解熱等綜合功效。但由于黃芩中的黃芩苷、山羊角中的水解物、金銀花中的綠原酸[5］、連翹中的連翹苷等都可能是誘發(fā)過敏反應(yīng)的過敏原，特別是綠原酸和山羊角水解物屬于高致敏物質(zhì)；而熊膽粉為含有膽汁酸類的堿金屬鹽，具有不同程度的中樞抑制作用和降壓作用，產(chǎn)生頭暈等意外事件[6］。因此不能單純注重療效，也應(yīng)正視可能不良反應(yīng)的傷害，綜合患者病情，權(quán)衡利弊，做好防范預(yù)案。此外，痰熱清注射液所用助溶劑為丙二醇，可能會(huì)通過激活機(jī)體免疫成為過敏原，引起面色潮紅、心慌、頭暈等癥狀，故在應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和劑量，用藥過程中應(yīng)密切觀察，既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史及醇類制劑過敏史者應(yīng)慎用[7］。

表1 2組觀察指標(biāo)差異性分析

表2 多因素logistic回歸分析

臨床使用方案方面，說明書中規(guī)定溶劑為5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，但楊曉敏[8］、王珍華等[9］研究顯示，與氯化鈉注射液配伍后不溶性微粒多于葡萄糖注射液，進(jìn)入人體后會(huì)造成局部血管栓塞，供血不足，組織缺氧，產(chǎn)生靜脈炎和水腫、變態(tài)反應(yīng)及熱原反應(yīng)等后果，這與表2回歸分析的結(jié)果相一致。因此從用藥安全性層面考慮，除非是糖尿病患者等特殊禁忌人群，一般應(yīng)盡量選用5%葡萄糖注射液作為溶劑[10］。本研究個(gè)案絕大多數(shù)（86.46%）符合要求，但也提醒臨床不可忽視溶劑的影響。

多因素回歸分析表明，聯(lián)合用藥及滴速 （＞60滴／min）的回歸系數(shù) （1.999，4.866） 及 OR值 （7.378，129.845）均為正值，揭示兩者與過敏性休克的發(fā)生密切相關(guān)，是會(huì)增加過敏性休克發(fā)生的高危因素。成分的復(fù)雜化，可能使得痰熱清注射液易與其他藥物發(fā)生配伍反應(yīng)，聯(lián)合使用時(shí)會(huì)因熱源量的疊加、化學(xué)成分改變、pH值等變化而導(dǎo)致混合液的成分發(fā)生變化，繼而引發(fā)不良反應(yīng)。故中藥注射劑適宜單獨(dú)使用，盡可能避免聯(lián)合用藥，并減少配液后放置時(shí)間，盡量做到即配即用，減少不良反應(yīng)發(fā)生率[11-13］。尤其值得注意的是，兒科常用的頭孢替安、頭孢匹胺、頭孢硫脒等抗生素與痰熱清注射液存在明確的配伍禁忌[14］，應(yīng)確保避免發(fā)生類似情況。這就要求臨床在采取個(gè)體化用藥方案的前提下，應(yīng)充分進(jìn)行藥物聯(lián)用的藥物效價(jià)比及安全性的評(píng)估，乃至可能會(huì)發(fā)生的代謝性相互作用；藥師也應(yīng)注重前沿藥學(xué)信息的捕獲和跟進(jìn)，以高置信度的證據(jù)指導(dǎo)臨床規(guī)范合理用藥。

此外，滴速也是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的因素，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定控制輸液速度。兒童、老年人由于器官發(fā)育不完全、功能降低，輸液速度應(yīng)減慢，兒童的輸液速度為20～40滴／min，老年人輸液速度不應(yīng)超過40滴／min。如患有心臟病 （尤其是心功能不全）或嚴(yán)重肺部疾病者，輸液速度應(yīng)放緩至30～40滴／min，成年人也不應(yīng)突破60滴／min的限度，首次用藥時(shí)一般可起始以低速滴注，以免輸液速度過快加重心臟負(fù)擔(dān)，引起心衰等不良后果。

中藥制劑的使用往往需要遵循中醫(yī)藥理論，堅(jiān)持辨證論治的原則，但所統(tǒng)計(jì)病例中基本未見痰熱清注射液中醫(yī)適應(yīng)癥信息的描述，表明是否規(guī)范使用可能對(duì)過敏性休克的發(fā)生與否有重要意義[13］。為此，醫(yī)師要明確臨床診斷，采取對(duì)癥治療，實(shí)施個(gè)體化用藥，藥師要起到防火墻的作用，共同維護(hù)用藥安全。與此同時(shí)，密切關(guān)注用藥后的機(jī)體反應(yīng)。本研究患者用藥30 min內(nèi)發(fā)生過敏性休克的占63.54%，回歸分析也認(rèn)為過敏發(fā)生時(shí)間是過敏性休克發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素 （OR＝88.462，P＜0.01），要高度重視患者的早期用藥反應(yīng)。

與以往研究不同的是，年齡不是痰熱清注射液過敏性休克發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也有研究資料表明兒童患者未見與其不良反應(yīng)肯定的關(guān)聯(lián)性[15］，由于兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育階段，生理機(jī)能還不完善，在用藥上不能等同于成人。本研究中老年患者較多，這可能與痰熱清注射液的使用人群特點(diǎn)有關(guān)，老年患者一般有不同程度的肝腎功能減退，對(duì)藥物的耐受性和代謝、排泄均有所降低，患者體內(nèi)容易發(fā)生藥物蓄積，從而引發(fā)不良反應(yīng)[16-17］。此外，在一定范圍內(nèi)，隨著給藥劑量的增加，藥物作用逐漸增強(qiáng)。但本研究的個(gè)別患者在無特殊癥狀情況下，用藥劑量突破了說明書“成人一般1次20 mL，重癥患者1次可用40 mL，兒童按體質(zhì)量0.3～0.5 mL／kg，最高劑量不超過20 mL”的規(guī)定，雖然可能會(huì)提高治療效果，但發(fā)生不良反應(yīng)的概率也更高，回歸分析也表明用藥劑量過大是引起藥物不良反應(yīng)的重要原因 （OR＝0.009，P＜0.05）。因此，臨床要遵守藥品說明書或有可靠循證依據(jù)的劑量用藥，以降低藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的安全性和有效性。

雖然痰熱清注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高，制造工藝精益求精，已經(jīng)證實(shí)在臨床使用中的有效性與安全性，但對(duì)于本分析所得的與其致過敏性休克發(fā)生關(guān)系緊密的相關(guān)危險(xiǎn)因素，還需要相關(guān)企業(yè)深入開展藥理機(jī)制研究。從臨床系統(tǒng)生物學(xué)角度和分子水平，揭示其作用機(jī)理和合理的評(píng)價(jià)手段，完善藥品說明書，以更好地指導(dǎo)臨床辨證施藥，避免不合理的聯(lián)合用藥[18-19］，積極開展痰熱清用藥安全教育活動(dòng)，降低用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。