鄭 好，盧 偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬海軍臨床學(xué)院 中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心介入醫(yī)學(xué)科，北京 100048)

結(jié)腸癌發(fā)病率及死亡率逐年上升，肝臟為發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要部位[1-3]。目前對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移最有效的治療方式為外科手術(shù)切除，但多數(shù)患者因肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[4-5]，臨床常采取化療[6]。本研究對(duì)比分析經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱與靜脈滴注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效及安全性，探討經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年6月—2017年1月我院收治的50例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料,男35例，女15例，年齡32～80歲，平均(59.7±11.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診結(jié)腸癌；②原發(fā)灶已切除； ③CT/MRI提示結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶>3個(gè),且未發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移；④本次治療前未對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行其他抗腫瘤治療；⑤KPS評(píng)分≥60。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如心、肺衰竭等；②嚴(yán)重凝血功能障礙；③惡病質(zhì)；④對(duì)化療藥物過敏或因嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受治療；⑤未接受規(guī)律隨訪。根據(jù)奧沙利鉑給藥方式，將患者分為2組：A組(經(jīng)肝動(dòng)脈灌注組)22例，治療方案為經(jīng)肝動(dòng)脈留置RH導(dǎo)管灌注奧沙利鉑(100 mg，維持10 h，第1天)、卡培他濱(1000 mg/m2，每日2次，第1～14天)，每21天為1周期，共6周期，此后口服卡培他濱單藥維持治療(劑量同前，直至腫瘤進(jìn)展或改為其他方案治療)；B組(靜脈滴注組)28例,治療方案為靜脈滴注奧沙利鉑(130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天)、卡培他濱(1 000 mg/m2，每日2次，第1～14天)，每21天為1周期，共6周期，此后口服卡培他濱單藥維持治療(同A組)。

1.2 肝動(dòng)脈留管方法 采用Philips Allura Xper FD20 DSA系統(tǒng)。以Seldinger技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，導(dǎo)入5Fr導(dǎo)管鞘，以RH導(dǎo)管行腹腔干造影，觀察肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目及染色情況；將導(dǎo)管留置于肝動(dòng)脈內(nèi)，使其頭端位于肝固有動(dòng)脈起始部，將導(dǎo)管體外部分與分隔膜無針密閉式輸液接頭相連，并以無菌導(dǎo)管固定貼、無菌透明貼膜及彈力繃帶將其固定于臍旁。

1.3 療效評(píng)價(jià)與隨訪 對(duì)2組患者均于治療前及6周期治療結(jié)束后檢測(cè)血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)。治療開始后每隔1.5～2.0個(gè)月隨訪復(fù)查增強(qiáng)CT/MRI，依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation in solid tumors, mRECIST)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、穩(wěn)定(stable disease， SD)及進(jìn)展(progressive disease， PD)，計(jì)算治療開始后6個(gè)月客觀緩解率(objective response rate, ORR)，ORR=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。隨訪期間記錄患者不良反應(yīng)情況。隨訪截止至患者死亡、失訪或接受其他抗腫瘤治療(如射頻消融、放射治療)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，配對(duì)樣本t檢驗(yàn)比較組內(nèi)治療前與治療后；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，以χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較單向有序資料。以Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并繪制生存曲線，無進(jìn)展生存期(progress free survival， PFS)定義為治療開始至明確為PD的時(shí)間，2組間中位PFS比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以Cox模型評(píng)估患者PFS的影響因素，納入分析的因素包括患者性別、年齡、KPS評(píng)分、治療前CEA、結(jié)腸癌原發(fā)灶病理類型、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝內(nèi)病灶最大徑及奧沙利鉑給藥方式(經(jīng)肝動(dòng)脈灌注、靜脈滴注)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組患者性別、年齡、KPS評(píng)分、治療前CEA、結(jié)腸癌原發(fā)灶病理類型、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝內(nèi)病灶最大徑及血供情況見表1，2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

圖1 患者男，70歲，乙狀結(jié)腸中分化腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移 治療前增強(qiáng)CT示肝內(nèi)多發(fā)稍低密度病灶(A)，增強(qiáng)掃描可見環(huán)形強(qiáng)化，呈典型“牛眼征”(B)，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療后6個(gè)月隨訪增強(qiáng)CT示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶不同程度縮小或消失(C、D)

A組治療前CEA為(189.70±187.33)ng/ml，6周期治療結(jié)束后CEA為(8.10±9.74)ng/ml；B組治療前與治療后CEA為分別為(195.32±246.17)ng/ml及(11.32±11.77)ng/ml；治療后2組間CEA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.059，P=0.295)，但與治療前比較CEA水平均明顯下降 (t=4.636、4.115，P均<0.001)。治療開始后6個(gè)月A組ORR為59.09%(13/22，圖1)，B組為35.71%(10/28)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=68.599，P=0.001)。隨訪期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況見表2，A組周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率低于B組(χ2=4.266，P=0.039)。

2組生存曲線見圖2。A組患者中位PFS為10.0個(gè)月，B組為6.5個(gè)月(P=0.001)。Cox回歸分析結(jié)果(表3)顯示，結(jié)腸癌原發(fā)灶病理類型、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及奧沙利鉑給藥方式是PFS的獨(dú)立影響因素(P均<0.05)。

3 討論

結(jié)腸癌為消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，肝臟是腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移臟器[1-3]。臨床對(duì)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移首選外科手術(shù)治療[4-5]，但多數(shù)患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，常通過化療使病灶縮減，以達(dá)到手術(shù)指征，或持續(xù)化療以延長其生存時(shí)間[6-7]，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目過多時(shí)，化療難以獲得滿意療效。既往研究[8]報(bào)道，肝轉(zhuǎn)移灶>3個(gè)時(shí)通常提示預(yù)后不良。

目前靜脈滴注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的一線化療方案，客觀有效率為36%～55%，患者中位總生存時(shí)間(median overall survival， mOS)為19.5個(gè)月[6]；治療相關(guān)主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)毒性及手足綜合征[9]。本研究回顧性分析接受經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療的22例患者的資料，并與28例接受靜脈滴注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療的患者比較，結(jié)果顯示動(dòng)脈灌注給藥方式具有更高的ORR(59.09% vs 35.71%，Z=68.599，P=0.001)，且患者中位PFS更長(10.0個(gè)月vs 6.5個(gè)月，P=0.001)，提示經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑有利于增加結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤灶內(nèi)藥物濃度，提高抗腫瘤作用。本研究Cox回歸分析也顯示奧沙利鉑給藥方式為影響PFS的獨(dú)立因素。本研究經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移可獲得較為滿意的療效，原因可能包括：①奧沙利鉑作為敏感藥物在結(jié)腸癌治療中的療效已獲肯定，通過與腫瘤DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)發(fā)揮抗腫瘤作用，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注給藥可使其直接作用于病灶；②經(jīng)肝動(dòng)脈直接將奧沙利鉑注入肝轉(zhuǎn)移瘤灶內(nèi)，可減輕藥物“首過效應(yīng)”的影響，較之靜脈滴注方式更有利于提高病灶內(nèi)藥物濃度；③在保證病灶內(nèi)藥物濃度維持在較高水平的同時(shí)，經(jīng)肝動(dòng)脈持續(xù)灌注10 h，可延長化療藥物作用于腫瘤的時(shí)間，有助于提高其殺傷腫瘤細(xì)胞作用；④經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑雖為局部化療，但化療藥物同樣沿血液循環(huán)至全身，可在一定程度上起到全身化療的作用。此外，卡培他濱為氟尿嘧啶(5-Fluorouracil， 5-Fu)類藥物的口服劑型，口服卡培他濱相對(duì)于靜脈滴注5-Fu具有更好療效[10-12]，且毒性更易耐受[13-14]。Boige等[15]報(bào)道，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合靜脈滴注5-Fu及亞葉酸鈣治療全身系統(tǒng)化療失敗的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的總有效率為64.0%，患者中位PFS及中位OS分別為7.0和16.0個(gè)月。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)肝動(dòng)脈介入栓塞后置管灌注貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑及5-Fu化療方案用于治療一線及二線化療失敗的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，患者中位OS達(dá)13.1個(gè)月。本研究除將奧沙利鉑經(jīng)肝動(dòng)脈灌注外，還通過口服卡培他濱治療代替動(dòng)脈灌注或靜脈滴注5-Fu，后者具有靶向性強(qiáng)、療效肯定、給藥途徑方便、患者臨床依從性好等優(yōu)點(diǎn)[6]。

表3 相關(guān)因素對(duì)無進(jìn)展生存期的影響

圖2 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱不同給藥方式治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存曲線

本研究中A組患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率更低。周圍神經(jīng)毒性主要由奧沙利鉑引起，累積劑量達(dá)850 mg時(shí)，3度周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%～15%，且癥狀隨劑量繼續(xù)累積而逐漸加重[17]。本研究中，6周期治療后A組奧沙利鉑累積劑量為600 mg，B組為130 mg/m2(約相當(dāng)于800～1 200 mg)，這可能是A組周圍神經(jīng)毒性率較低的原因之一。此外，延長奧沙利鉑給藥時(shí)間可減少周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生[18-19]。本研究中，A組經(jīng)肝動(dòng)脈灌注延長了給藥時(shí)間，也可能是周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較低的潛在原因。

總之，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移療效確切，且不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究為回顧性研究，樣本量有限，且隨訪時(shí)間較短，所獲結(jié)果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。