尹東濤,周 雯,黃 玲,褚 劍,梁 濤,潘曉娟,韓 冰
重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis, MG)是一種少見的自身抗體介導(dǎo)的免疫性疾病。半個(gè)多世紀(jì)前Blalock等[1]首次報(bào)道了胸腺切除術(shù)對(duì)MG的治療作用,從而確立了外科在MG治療中的地位。近年來(lái),隨著外科技術(shù)的發(fā)展,胸腺切除術(shù)的術(shù)式也經(jīng)歷了多種演變,從開放的胸骨劈開入路到頸部小切口,從胸腔鏡輔助到機(jī)器人胸腺擴(kuò)大切除,整體朝著微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化快速發(fā)展[2]。微創(chuàng)胸腺切除術(shù)較傳統(tǒng)開放手術(shù)有著較小的創(chuàng)傷、較快的康復(fù)及較低的病死率。但多數(shù)患者術(shù)后還需接受較長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)科免疫治療,且手術(shù)的方式、免疫治療的時(shí)機(jī)和方法都對(duì)MG的長(zhǎng)期療效有一定的影響[3,4],尚需進(jìn)一步研究。近年來(lái),我院胸外科采用胸腔鏡和機(jī)器人施行微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG。本研究對(duì)兩種術(shù)式的近期和長(zhǎng)期療效進(jìn)行比較。
1.1 對(duì)象 選擇2010年6月至2014年6月我院胸外科采用機(jī)器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)方式行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療的MG患者50例。男20例,女30例,平均(39.66±15.14)歲,平均病程(27.6±42.3)月。所有患者于術(shù)前詳細(xì)告知兩種術(shù)式的操作方法、費(fèi)用等特點(diǎn),由患者自行選擇采用何種微創(chuàng)術(shù)式,并簽署手術(shù)知情同意書,胸腔鏡和機(jī)器人各25例。術(shù)前完善心電圖、胸部CT、肌電圖、心肺功能、新斯的明試驗(yàn),血常規(guī)、生化、乙酰膽堿受體抗體及肌肉特異性絡(luò)氨酸激酶抗體(Musk抗體)等術(shù)前必要檢查。MG病情依據(jù)Osserman分型,胸腺瘤依據(jù)WHO分型和Masaoka分期,MG療效判定參照DeFilippi分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前CT考慮為侵襲性胸腺瘤預(yù)期微創(chuàng)手術(shù)操作困難者,血清Musk抗體陽(yáng)性者,以及心肺功能無(wú)法耐受全麻手術(shù)者。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別,具有可比性(表1)。
表1 兩組重癥肌無(wú)力患者一般資料比較 (n=25)
1.2 麻醉及手術(shù)方法
1.2.1 麻醉方法 采用全麻雙腔氣管插管靜吸復(fù)合麻醉。仰臥位,通常右側(cè)進(jìn)胸,含胸腺瘤者如瘤體大部位于左側(cè)則左側(cè)進(jìn)胸,術(shù)側(cè)墊高30°。單肺通氣,術(shù)中如出現(xiàn)血氧飽和度低等情況,酌情采用高頻通氣。
1.2.2 手術(shù)方法
1.2.2.1 胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù) 術(shù)側(cè)手臂懸吊于支臂架。腋中線第6或7肋間作為觀察孔,腋前線至鎖骨中線第5肋間及腋前線第3肋間分別切口為主、副操作孔。主操作孔置入電鉤或超聲刀,副操作孔置入抓鉗。由胸腺下極開始向上游離,胸腺靜脈以鈦夾夾閉或超聲刀離斷。較小瘤體隨胸腺組織一起切除,瘤體較大影響視野時(shí)先切除瘤體,再行胸腺及縱隔脂肪組織擴(kuò)大切除。切除范圍下至心膈角脂肪組織,上至胸腺兩上極與甲狀腺相連的韌帶,兩側(cè)一般至膈神經(jīng)。
1.2.2.2 達(dá)芬奇機(jī)器人胸腺瘤切除術(shù) 患者仰臥位,術(shù)側(cè)墊高 30°,術(shù)側(cè)手臂盡可能向后用支臂架固定于床旁,方便機(jī)器人機(jī)械手臂活動(dòng)。腋前至腋中線間第 6 肋間切口,置入戳卡,將床旁機(jī)械臂車推至手術(shù)臺(tái)旁合適位置,插入內(nèi)鏡成像系統(tǒng),連接視頻,監(jiān)視儀下觀察胸腔內(nèi)結(jié)構(gòu),內(nèi)鏡成像系統(tǒng)戳卡左右側(cè)各一拳的距離(約在第3肋間和第5或6肋間腋前線與鎖骨中線之間) 插入左右機(jī)械手臂戳卡,連接機(jī)械手臂。調(diào)節(jié)攝像頭焦距,開始左手用雙極電凝,右手執(zhí)電鉤燒灼。切除過(guò)程與胸腔鏡手術(shù)類似。
1.3 術(shù)后治療 患者拔管前,通常按術(shù)前1/2~1/3量給予溴吡斯的明,拔管后根據(jù)肌力情況逐漸調(diào)整藥量。發(fā)生危象者酌情采取激素沖擊療法、丙種球蛋白療法,或進(jìn)行血漿置換,必要時(shí)再次機(jī)械通氣。后續(xù)的免疫治療根據(jù)許賢豪相對(duì)評(píng)分法(clinical relative scoring system, CRS)[6]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,由一位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師具體實(shí)施。對(duì)于癥狀改善的Ⅰ型和ⅡA型的患者,一般采取動(dòng)態(tài)觀察,對(duì)于ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型且術(shù)后CRS<25%的患者及病理為胸腺瘤的患者,給予免疫抑制藥治療。免疫治療藥包括潑尼松、他克莫司、環(huán)磷酰胺等。嗅呲斯的明在患者CRS達(dá)到80%~95%、并持續(xù)3個(gè)月后逐漸停藥,之后再逐漸停止免疫抑制治療。
1.4 隨訪 患者術(shù)后根據(jù)病情每3~6個(gè)月至神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪一次,或通過(guò)電話隨訪,隨訪時(shí)間截至2018年6月。按照 DeFilippi 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷:1級(jí),完全緩解,無(wú)任何肌無(wú)力癥狀,停止藥物治療;2級(jí),無(wú)肌無(wú)力癥狀,治療藥物減量;3級(jí),肌無(wú)力癥狀部分緩解,治療藥物減量;4級(jí),肌無(wú)力癥狀無(wú)變化,治療藥物無(wú)變化;5級(jí),肌無(wú)力癥狀加重。1~3級(jí)評(píng)定為有效,4~5級(jí)為無(wú)效[5]。
2.1 臨床結(jié)果 胸腔鏡組和機(jī)器人組所有患者均順利完成手術(shù),無(wú)中轉(zhuǎn)開胸,無(wú)圍術(shù)期死亡。術(shù)后病理:胸腺增生21例,胸腺萎縮21例,胸腺瘤8例(AB型1例,B1型3例,B2型3例,B3型1例)。手術(shù)時(shí)間和出血量方面,機(jī)器人組與胸腔鏡組比較,數(shù)據(jù)更為分散,考慮與早期機(jī)器人操作配合不夠熟練有關(guān),但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后共并發(fā)肌無(wú)力危象4例(8%)(胸腔鏡組3例,機(jī)器人組1例),均經(jīng)短期呼吸機(jī)支持、靜脈滴注免疫球蛋白、抗感染等處理順利脫機(jī)。機(jī)器人組術(shù)中出血1例,鏡下予以縫合止血,并發(fā)乳糜胸1例,經(jīng)禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)治療后治愈。
2.2 遠(yuǎn)期療效 50例患者平均隨訪時(shí)間(73.3±12.2)個(gè)月。其中,13/50 (26%) 患者術(shù)后未采用免疫治療;37/50 (74%) 患者術(shù)后接受了免疫抑制治療。療效評(píng)價(jià)按De Filippi 分級(jí),有效43例(機(jī)器人組22例,胸腔鏡組21例),無(wú)效7例(機(jī)器人組3例,胸腔鏡組4例) ,總有效率為86.0%(43/50)(表2)。Kaplan-Meier曲線表明,兩組的累積有效率均隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸提高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖 1)。
表2 兩組重癥肌無(wú)力患者臨床及隨訪結(jié)果 (n=25)
2.3 影響MG 5年累積有效率的相關(guān)因素分析 性別、年齡、病程、手術(shù)方式、病理類型均不會(huì)影響微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG患者5年累積有效率,而本組中Osserman Ⅰ型有效率達(dá)100%,明顯高于其他類型,單因素分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而多因素分析未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。
圖1 兩組重癥肌無(wú)力患者累積有效率的Kaplan-Meier曲線
表3 重癥肌無(wú)力患者不同影響因素與累積有效率的關(guān)系
MG是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭的自身免疫性疾病,雖然發(fā)病率相對(duì)較低,但由于其病程長(zhǎng)、療效不確切、病情易反復(fù),容易對(duì)患者的生活質(zhì)量造成較嚴(yán)重的影響。MG的治療方法包括免疫抑制劑、胸腺切除手術(shù)、血漿置換及中藥等,但整體治療效果不甚理想,多數(shù)患者需要接受聯(lián)合治療[8]。
胸腺切除術(shù)對(duì)MG的治療作用已得到廣泛認(rèn)可,最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,手術(shù)較單純免疫治療能夠明顯改善MG患者的3年臨床結(jié)果[9]。手術(shù)入路的選擇有多種,從傳統(tǒng)的縱劈胸骨到近年的胸腔鏡、機(jī)器人等各種微創(chuàng)術(shù)式,整體隨時(shí)期和手術(shù)醫(yī)師的不同而不同[2]。以胸腔鏡和機(jī)器人為代表的微創(chuàng)手術(shù),較傳統(tǒng)的開放手術(shù)有較小的創(chuàng)傷、較低的并發(fā)癥率、較短的住院時(shí)間,同時(shí)可以帶來(lái)相似甚至更好的近期療效[10,11]。而機(jī)器人相比傳統(tǒng)的胸腔鏡擁有更多優(yōu)勢(shì),如3D的視野、更高的靈活度、能濾除人手震顫等,可能使機(jī)器人胸腺切除術(shù)更加便捷,操作更加細(xì)致[12]。但機(jī)器人與胸腔鏡胸腺切除術(shù)究竟孰優(yōu)孰劣,目前尚無(wú)定論[13,14]。
本研究中胸腔鏡和機(jī)器人手術(shù)各25例,兩組手術(shù)時(shí)間無(wú)明顯差異,術(shù)中均無(wú)中轉(zhuǎn)開胸。機(jī)器人組1例術(shù)中分離時(shí)導(dǎo)致無(wú)名靜脈出血,予以鏡下縫合止血;發(fā)生乳糜胸1例,予以禁食,腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療后緩解。機(jī)器人縱隔腫瘤切除術(shù)的學(xué)習(xí)曲線表明,在操作接近20例時(shí)可達(dá)到熟練操作[15],此2例均發(fā)生在機(jī)器人開展較早期階段,可能與操作熟練程度相關(guān)。術(shù)后共并發(fā)肌無(wú)力危象3例,均采取呼吸機(jī)支持、靜脈滴注丙種球蛋白、激素沖擊、抗感染等治療后緩解。以上結(jié)果提示,機(jī)器人與胸腔鏡胸腺切除術(shù)治療MG,均具有良好的安全性和可行性,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。
文獻(xiàn)[16]表明,微創(chuàng)胸腺切除術(shù)治療MG具有很好的近期臨床結(jié)果,單純微創(chuàng)手術(shù)亦對(duì)部分MG患者有較好的長(zhǎng)期療效,但多數(shù)MG患者術(shù)后仍需接受免疫治療(本組為74%)[17-19]。而MG胸腺切除術(shù)后免疫治療的時(shí)機(jī)、藥物種類、療程,目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),不同的內(nèi)科醫(yī)師往往給出不同的答案[4]。本研究中,我們?cè)谖?chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后早期,先進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察,采用許賢豪臨床絕對(duì)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估,根據(jù)臨床相對(duì)評(píng)分,施行個(gè)體化免疫治療。長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果提示,總體有效率達(dá)86.0%,隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸提高,提示手術(shù)效果的體現(xiàn)需要一個(gè)較長(zhǎng)期、緩慢的過(guò)程。完全緩解率機(jī)器人組(11/25, 44%)略高于胸腔鏡組(6/25, 24%),但兩組5年累積有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此結(jié)果提示,機(jī)器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)術(shù)后,根據(jù)MG患者癥狀緩解情況及病理等,采取個(gè)體化免疫治療,均可達(dá)到良好的預(yù)后。同時(shí)筆者認(rèn)為,雖然機(jī)器人在操作靈活度、精細(xì)度方面較胸腔鏡存在優(yōu)勢(shì),但機(jī)器人手術(shù)費(fèi)用相對(duì)較高,學(xué)習(xí)曲線相對(duì)較長(zhǎng),且設(shè)備普及度不高;而胸腔鏡的開展在國(guó)內(nèi)更為普遍廣泛,適用性更強(qiáng),熟練掌握胸腔鏡操作的術(shù)者,只要做到全胸腺及周圍脂肪組織的徹底切除,即可保證MG術(shù)后的遠(yuǎn)期療效,術(shù)者可根據(jù)具體情況選擇微創(chuàng)術(shù)式即可。
影響MG預(yù)后的因素包括患者年齡、病程、MG分型、手術(shù)方式、病理等[20],本研究亦對(duì)其他幾項(xiàng)因素進(jìn)行了分析。單因素分析提示,Osserman分型Ⅰ型組5年累積有效率明顯高于其他兩組,達(dá)91.7%(P<0.05),但在多因素分析中,未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異??紤]Ⅰ型MG患者微創(chuàng)術(shù)后多采取動(dòng)態(tài)觀察而非免疫療法,此結(jié)果提示單純手術(shù)對(duì)Ⅰ型MG患者即可產(chǎn)生較滿意的療效。其他幾項(xiàng)指標(biāo)中,女性、年齡小于40歲、病程短于12個(gè)月、病理為胸腺增生者,均顯示相對(duì)較高的累積有效率,但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能與本研究病例數(shù)偏小有關(guān)。
總之,機(jī)器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG都是安全可行而有效的,結(jié)合個(gè)體化免疫治療,可獲得滿意的長(zhǎng)期療效。