尹東濤，周 雯，黃 玲，褚 劍，梁 濤，潘曉娟，韓 冰

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis, MG)是一種少見的自身抗體介導(dǎo)的免疫性疾病。半個(gè)多世紀(jì)前Blalock等[1]首次報(bào)道了胸腺切除術(shù)對(duì)MG的治療作用，從而確立了外科在MG治療中的地位。近年來(lái)，隨著外科技術(shù)的發(fā)展，胸腺切除術(shù)的術(shù)式也經(jīng)歷了多種演變，從開放的胸骨劈開入路到頸部小切口，從胸腔鏡輔助到機(jī)器人胸腺擴(kuò)大切除，整體朝著微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化快速發(fā)展[2]。微創(chuàng)胸腺切除術(shù)較傳統(tǒng)開放手術(shù)有著較小的創(chuàng)傷、較快的康復(fù)及較低的病死率。但多數(shù)患者術(shù)后還需接受較長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)科免疫治療，且手術(shù)的方式、免疫治療的時(shí)機(jī)和方法都對(duì)MG的長(zhǎng)期療效有一定的影響[3,4]，尚需進(jìn)一步研究。近年來(lái)，我院胸外科采用胸腔鏡和機(jī)器人施行微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG。本研究對(duì)兩種術(shù)式的近期和長(zhǎng)期療效進(jìn)行比較。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2010年6月至2014年6月我院胸外科采用機(jī)器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)方式行胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療的MG患者50例。男20例，女30例，平均(39.66±15.14)歲，平均病程(27.6±42.3)月。所有患者于術(shù)前詳細(xì)告知兩種術(shù)式的操作方法、費(fèi)用等特點(diǎn)，由患者自行選擇采用何種微創(chuàng)術(shù)式，并簽署手術(shù)知情同意書，胸腔鏡和機(jī)器人各25例。術(shù)前完善心電圖、胸部CT、肌電圖、心肺功能、新斯的明試驗(yàn)，血常規(guī)、生化、乙酰膽堿受體抗體及肌肉特異性絡(luò)氨酸激酶抗體(Musk抗體)等術(shù)前必要檢查。MG病情依據(jù)Osserman分型，胸腺瘤依據(jù)WHO分型和Masaoka分期，MG療效判定參照DeFilippi分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前CT考慮為侵襲性胸腺瘤預(yù)期微創(chuàng)手術(shù)操作困難者，血清Musk抗體陽(yáng)性者，以及心肺功能無(wú)法耐受全麻手術(shù)者。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，具有可比性(表1)。

表1 兩組重癥肌無(wú)力患者一般資料比較 (n=25)

1.2 麻醉及手術(shù)方法

1.2.1 麻醉方法 采用全麻雙腔氣管插管靜吸復(fù)合麻醉。仰臥位，通常右側(cè)進(jìn)胸，含胸腺瘤者如瘤體大部位于左側(cè)則左側(cè)進(jìn)胸，術(shù)側(cè)墊高30°。單肺通氣，術(shù)中如出現(xiàn)血氧飽和度低等情況，酌情采用高頻通氣。

1.2.2 手術(shù)方法

1.2.2.1 胸腔鏡胸腺擴(kuò)大切除術(shù) 術(shù)側(cè)手臂懸吊于支臂架。腋中線第6或7肋間作為觀察孔，腋前線至鎖骨中線第5肋間及腋前線第3肋間分別切口為主、副操作孔。主操作孔置入電鉤或超聲刀，副操作孔置入抓鉗。由胸腺下極開始向上游離，胸腺靜脈以鈦夾夾閉或超聲刀離斷。較小瘤體隨胸腺組織一起切除，瘤體較大影響視野時(shí)先切除瘤體，再行胸腺及縱隔脂肪組織擴(kuò)大切除。切除范圍下至心膈角脂肪組織，上至胸腺兩上極與甲狀腺相連的韌帶，兩側(cè)一般至膈神經(jīng)。

1.2.2.2 達(dá)芬奇機(jī)器人胸腺瘤切除術(shù) 患者仰臥位，術(shù)側(cè)墊高 30°，術(shù)側(cè)手臂盡可能向后用支臂架固定于床旁，方便機(jī)器人機(jī)械手臂活動(dòng)。腋前至腋中線間第 6 肋間切口，置入戳卡，將床旁機(jī)械臂車推至手術(shù)臺(tái)旁合適位置，插入內(nèi)鏡成像系統(tǒng)，連接視頻，監(jiān)視儀下觀察胸腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，內(nèi)鏡成像系統(tǒng)戳卡左右側(cè)各一拳的距離(約在第3肋間和第5或6肋間腋前線與鎖骨中線之間) 插入左右機(jī)械手臂戳卡，連接機(jī)械手臂。調(diào)節(jié)攝像頭焦距，開始左手用雙極電凝，右手執(zhí)電鉤燒灼。切除過(guò)程與胸腔鏡手術(shù)類似。

1.3 術(shù)后治療 患者拔管前，通常按術(shù)前1/2～1/3量給予溴吡斯的明，拔管后根據(jù)肌力情況逐漸調(diào)整藥量。發(fā)生危象者酌情采取激素沖擊療法、丙種球蛋白療法，或進(jìn)行血漿置換，必要時(shí)再次機(jī)械通氣。后續(xù)的免疫治療根據(jù)許賢豪相對(duì)評(píng)分法(clinical relative scoring system, CRS)[6]對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，由一位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師具體實(shí)施。對(duì)于癥狀改善的Ⅰ型和ⅡA型的患者，一般采取動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)于ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型且術(shù)后CRS<25%的患者及病理為胸腺瘤的患者，給予免疫抑制藥治療。免疫治療藥包括潑尼松、他克莫司、環(huán)磷酰胺等。嗅呲斯的明在患者CRS達(dá)到80%～95%、并持續(xù)3個(gè)月后逐漸停藥，之后再逐漸停止免疫抑制治療。

1.4 隨訪 患者術(shù)后根據(jù)病情每3～6個(gè)月至神經(jīng)內(nèi)科門診隨訪一次，或通過(guò)電話隨訪，隨訪時(shí)間截至2018年6月。按照 DeFilippi 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷：1級(jí)，完全緩解，無(wú)任何肌無(wú)力癥狀，停止藥物治療；2級(jí)，無(wú)肌無(wú)力癥狀，治療藥物減量；3級(jí)，肌無(wú)力癥狀部分緩解，治療藥物減量；4級(jí)，肌無(wú)力癥狀無(wú)變化，治療藥物無(wú)變化；5級(jí)，肌無(wú)力癥狀加重。1～3級(jí)評(píng)定為有效，4～5級(jí)為無(wú)效[5]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床結(jié)果 胸腔鏡組和機(jī)器人組所有患者均順利完成手術(shù)，無(wú)中轉(zhuǎn)開胸，無(wú)圍術(shù)期死亡。術(shù)后病理：胸腺增生21例，胸腺萎縮21例，胸腺瘤8例(AB型1例，B1型3例，B2型3例，B3型1例)。手術(shù)時(shí)間和出血量方面，機(jī)器人組與胸腔鏡組比較，數(shù)據(jù)更為分散，考慮與早期機(jī)器人操作配合不夠熟練有關(guān)，但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后共并發(fā)肌無(wú)力危象4例(8%)(胸腔鏡組3例，機(jī)器人組1例)，均經(jīng)短期呼吸機(jī)支持、靜脈滴注免疫球蛋白、抗感染等處理順利脫機(jī)。機(jī)器人組術(shù)中出血1例，鏡下予以縫合止血，并發(fā)乳糜胸1例，經(jīng)禁食、靜脈營(yíng)養(yǎng)治療后治愈。

2.2 遠(yuǎn)期療效 50例患者平均隨訪時(shí)間(73.3±12.2)個(gè)月。其中，13/50 (26%) 患者術(shù)后未采用免疫治療；37/50 (74%) 患者術(shù)后接受了免疫抑制治療。療效評(píng)價(jià)按De Filippi 分級(jí)，有效43例(機(jī)器人組22例，胸腔鏡組21例)，無(wú)效7例(機(jī)器人組3例，胸腔鏡組4例) ，總有效率為86.0%(43/50)(表2)。Kaplan-Meier曲線表明，兩組的累積有效率均隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸提高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖 1)。

表2 兩組重癥肌無(wú)力患者臨床及隨訪結(jié)果 (n=25)

2.3 影響MG 5年累積有效率的相關(guān)因素分析 性別、年齡、病程、手術(shù)方式、病理類型均不會(huì)影響微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG患者5年累積有效率，而本組中Osserman Ⅰ型有效率達(dá)100%，明顯高于其他類型，單因素分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而多因素分析未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

圖1 兩組重癥肌無(wú)力患者累積有效率的Kaplan-Meier曲線

表3 重癥肌無(wú)力患者不同影響因素與累積有效率的關(guān)系

3 討 論

MG是一種累及神經(jīng)-肌肉接頭的自身免疫性疾病，雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但由于其病程長(zhǎng)、療效不確切、病情易反復(fù)，容易對(duì)患者的生活質(zhì)量造成較嚴(yán)重的影響。MG的治療方法包括免疫抑制劑、胸腺切除手術(shù)、血漿置換及中藥等，但整體治療效果不甚理想，多數(shù)患者需要接受聯(lián)合治療[8]。

胸腺切除術(shù)對(duì)MG的治療作用已得到廣泛認(rèn)可，最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，手術(shù)較單純免疫治療能夠明顯改善MG患者的3年臨床結(jié)果[9]。手術(shù)入路的選擇有多種，從傳統(tǒng)的縱劈胸骨到近年的胸腔鏡、機(jī)器人等各種微創(chuàng)術(shù)式，整體隨時(shí)期和手術(shù)醫(yī)師的不同而不同[2]。以胸腔鏡和機(jī)器人為代表的微創(chuàng)手術(shù)，較傳統(tǒng)的開放手術(shù)有較小的創(chuàng)傷、較低的并發(fā)癥率、較短的住院時(shí)間，同時(shí)可以帶來(lái)相似甚至更好的近期療效[10,11]。而機(jī)器人相比傳統(tǒng)的胸腔鏡擁有更多優(yōu)勢(shì)，如3D的視野、更高的靈活度、能濾除人手震顫等，可能使機(jī)器人胸腺切除術(shù)更加便捷，操作更加細(xì)致[12]。但機(jī)器人與胸腔鏡胸腺切除術(shù)究竟孰優(yōu)孰劣，目前尚無(wú)定論[13,14]。

本研究中胸腔鏡和機(jī)器人手術(shù)各25例，兩組手術(shù)時(shí)間無(wú)明顯差異，術(shù)中均無(wú)中轉(zhuǎn)開胸。機(jī)器人組1例術(shù)中分離時(shí)導(dǎo)致無(wú)名靜脈出血，予以鏡下縫合止血；發(fā)生乳糜胸1例，予以禁食，腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療后緩解。機(jī)器人縱隔腫瘤切除術(shù)的學(xué)習(xí)曲線表明，在操作接近20例時(shí)可達(dá)到熟練操作[15]，此2例均發(fā)生在機(jī)器人開展較早期階段，可能與操作熟練程度相關(guān)。術(shù)后共并發(fā)肌無(wú)力危象3例，均采取呼吸機(jī)支持、靜脈滴注丙種球蛋白、激素沖擊、抗感染等治療后緩解。以上結(jié)果提示，機(jī)器人與胸腔鏡胸腺切除術(shù)治療MG，均具有良好的安全性和可行性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

文獻(xiàn)[16]表明，微創(chuàng)胸腺切除術(shù)治療MG具有很好的近期臨床結(jié)果，單純微創(chuàng)手術(shù)亦對(duì)部分MG患者有較好的長(zhǎng)期療效，但多數(shù)MG患者術(shù)后仍需接受免疫治療(本組為74%)[17-19]。而MG胸腺切除術(shù)后免疫治療的時(shí)機(jī)、藥物種類、療程，目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不同的內(nèi)科醫(yī)師往往給出不同的答案[4]。本研究中，我們?cè)谖?chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)后早期，先進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，采用許賢豪臨床絕對(duì)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)臨床相對(duì)評(píng)分，施行個(gè)體化免疫治療。長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果提示，總體有效率達(dá)86.0%，隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸提高，提示手術(shù)效果的體現(xiàn)需要一個(gè)較長(zhǎng)期、緩慢的過(guò)程。完全緩解率機(jī)器人組(11/25, 44%)略高于胸腔鏡組(6/25, 24%)，但兩組5年累積有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此結(jié)果提示，機(jī)器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)術(shù)后，根據(jù)MG患者癥狀緩解情況及病理等，采取個(gè)體化免疫治療，均可達(dá)到良好的預(yù)后。同時(shí)筆者認(rèn)為，雖然機(jī)器人在操作靈活度、精細(xì)度方面較胸腔鏡存在優(yōu)勢(shì)，但機(jī)器人手術(shù)費(fèi)用相對(duì)較高，學(xué)習(xí)曲線相對(duì)較長(zhǎng)，且設(shè)備普及度不高；而胸腔鏡的開展在國(guó)內(nèi)更為普遍廣泛，適用性更強(qiáng)，熟練掌握胸腔鏡操作的術(shù)者，只要做到全胸腺及周圍脂肪組織的徹底切除，即可保證MG術(shù)后的遠(yuǎn)期療效，術(shù)者可根據(jù)具體情況選擇微創(chuàng)術(shù)式即可。

影響MG預(yù)后的因素包括患者年齡、病程、MG分型、手術(shù)方式、病理等[20]，本研究亦對(duì)其他幾項(xiàng)因素進(jìn)行了分析。單因素分析提示，Osserman分型Ⅰ型組5年累積有效率明顯高于其他兩組，達(dá)91.7%(P<0.05)，但在多因素分析中，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？紤]Ⅰ型MG患者微創(chuàng)術(shù)后多采取動(dòng)態(tài)觀察而非免疫療法，此結(jié)果提示單純手術(shù)對(duì)Ⅰ型MG患者即可產(chǎn)生較滿意的療效。其他幾項(xiàng)指標(biāo)中，女性、年齡小于40歲、病程短于12個(gè)月、病理為胸腺增生者，均顯示相對(duì)較高的累積有效率，但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究病例數(shù)偏小有關(guān)。

總之，機(jī)器人和胸腔鏡兩種微創(chuàng)胸腺擴(kuò)大切除術(shù)治療MG都是安全可行而有效的，結(jié)合個(gè)體化免疫治療，可獲得滿意的長(zhǎng)期療效。