李洋 白雪 楊思進

【摘要】冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）是目前嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病，具有高發(fā)病率及死亡率，且發(fā)病年齡逐漸年輕化。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病的重要手段，但介入術(shù)后再狹窄（in-stent restenosis，ISR）是影響其預(yù)后的重要問題。單純使用西藥無法達(dá)到理想的治療效果，研究顯示聯(lián)合中醫(yī)藥治療顯著降低ISR的發(fā)生率。本文將對ISR的中西醫(yī)發(fā)病機制、中醫(yī)藥治療情況做一綜述。

【關(guān)鍵詞】冠狀動脈支架植入術(shù);支架內(nèi)再狹窄;中醫(yī)藥

【中圖分類號】R259 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2019.04..02

目前對冠心病的治療主要是藥物治療、PCI及冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG），PCI在臨床上廣泛應(yīng)用，其優(yōu)點是操作簡易、創(chuàng)傷小、療效顯著。但ISR嚴(yán)重影響支架置入術(shù)后患者的預(yù)后，是PCI領(lǐng)域亟待解決的重大問題。

1 ISR的西醫(yī)發(fā)病機制

ISR的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)是冠脈支架內(nèi)或支架后5 mm范圍內(nèi)血管管腔狹窄程度>50%。ISR的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜的病理過程，是血管局部損傷后的一種修復(fù)反應(yīng)，其發(fā)生機制包括炎癥反應(yīng)、血小板沉積、血栓形成、基質(zhì)沉積、血管彈性回縮、血管重塑、血管平滑肌細(xì)胞過度增殖及凋亡減少等。目前普遍認(rèn)為，再狹窄的主要病理機制是平滑肌細(xì)胞的過度增殖。

不同支架類型ISR發(fā)生的病理機制稍有不同，羅明華等[1]研究DES置入后1年發(fā)生ISR的冠心病患者，發(fā)現(xiàn)ISR的病理改變包括新生動脈粥樣斑塊及纖維組織增殖。王鵬等[2]發(fā)現(xiàn)在晚期ISR、糖尿病及急性冠脈綜合征患者中，DES發(fā)生ISR的重要機制可能是新生粥樣硬化病變，且與支架內(nèi)血栓、內(nèi)膜破裂相關(guān)。劉小寧等[3]研究表明支架內(nèi)新生內(nèi)膜動脈粥樣硬化進展至內(nèi)膜破裂在金屬裸支架（BMS）和藥物洗脫支架（DES）相關(guān)的極晚期支架內(nèi)血栓（very late stent thrombosis，VLST）病變中都普遍存在，且BMS晚于DES。Chavarria J等[4]發(fā)現(xiàn)Absorb生物可吸收支架（BVS）ISR發(fā)生率約5.4%，大多在晚期或極晚期，分為局灶性及彌漫性病灶，局灶性多見（67%），位于支架近端，OCT發(fā)現(xiàn)其特點為分層增生或新生內(nèi)膜異質(zhì)性;而彌漫性病灶的特點為新生AS形成，包括富含脂質(zhì)斑塊內(nèi)膜增生、微通道和微血管鈣化。Ishida K等[5]認(rèn)為BVS支架小梁異常吸收導(dǎo)致ISR，Dalos D[6]認(rèn)為BVS-ISR是由于病變處發(fā)生冠脈痙攣或者心肌橋所致。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)ISR的發(fā)生與基因的表達(dá)有關(guān)，Janjanam J等[7]研究發(fā)現(xiàn)lmcd1聯(lián)合E2F1作為一個在Cdc6表達(dá)的激活劑，刺激人血管平滑肌的增殖，從而促進人類動脈粥樣硬化，提示lmcd1在再狹窄的中起作用。Yang F等[8]發(fā)現(xiàn)miRNA-22和EVI1是血管平滑肌細(xì)胞功能的新型調(diào)節(jié)劑，尤其在是新生內(nèi)膜增生方面。He YH等[9]研究發(fā)現(xiàn)血清HMGB 2水平與ISR有關(guān)。HMGB 2通過活性氧激活促進動脈絲損傷小鼠的內(nèi)膜增生。Y？ld？r？m E等[10]研究表明Gensini評分、支架直徑、支架長度、LVEF、LDL-C與ISR獨立相關(guān)，具有很大程度冠狀動脈疾病的患者應(yīng)被視為未來支架內(nèi)再狹窄的候選人。蔡振東等[11]研究發(fā)現(xiàn)ISR的獨立危險因素包括低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白、分叉病變、心肌橋等，ISR的保護性因素包括較大直徑支架、服用他汀類藥物及阿司匹林。

2 ISR的中醫(yī)藥研究進展

2.1 支架內(nèi)再狹窄的中醫(yī)病因病機

《素問·痹癥篇》曰：“心痹者，脈不通”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰“邪在心，則病心痛”、“心痹者，脈不通，煩則新下鼓，痹在上氣而喘”。《金匱要略》一書正式提出胸痹這一概念，“師曰：夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”。將其病機歸納為陽微陰弦，即上焦陽氣不足，下焦陰寒內(nèi)盛。

冠脈支架術(shù)后再狹窄仍屬于中醫(yī)“胸痹”的范疇，關(guān)于ISR的病機，各大醫(yī)家有不同的見解。劉玉潔教授[12]認(rèn)為，ISR主要責(zé)之于痰和瘀，早期心氣虛弱，中期多陰血損傷，后期則陰陽氣血俱傷。以心氣受損為本，痰濕瘀血為標(biāo)。何立人等[13]認(rèn)為冠心病PCI術(shù)后多有“本虛標(biāo)實，虛實錯雜，痰瘀互結(jié)，心脈痹阻”。多虛、多濁、多郁、多痰、多瘀毒是PCI術(shù)后再狹窄的病機，治療宜補虛活血、行氣開郁、逐痰祛濕化濁、解毒透邪。鄧?yán)险J(rèn)為[14]，PCI術(shù)后病機特點為“本虛為主，兼有邪實”，“氣不足者，邪必湊之”，術(shù)后正氣不足，瘀血和痰濁等有形實邪形成，主要是瘀血，再次閉塞脈絡(luò)，因此，宜采用益氣活血之法。李慶海[15]認(rèn)為：冠脈狹窄以本虛標(biāo)實為主，臨床辨證以痰瘀互結(jié)型為多見，且多兼有氣虛、血瘀、郁熱。郭維琴教授[16]認(rèn)為虛、瘀、熱毒是ISR的病機關(guān)鍵，氣虛血瘀、熱毒內(nèi)結(jié)是ISR的重要病機，益氣活血、解毒化結(jié)是防治ISR的重要治法。梁超教授[17]認(rèn)為ISR的病位在血脈，其發(fā)病病機仍是“陽微陰弦”，其穩(wěn)定期是“陽虛陰存”。

2.2 中醫(yī)單味藥及提取物的研究

王峰等[18]研究發(fā)現(xiàn)水蛭可降低血小板最大聚集率、GMP-140、PF4和D-dimmer，對PCI后ISR有一定防治作用。吳晶魁等[19]發(fā)現(xiàn)水蛭可能通過調(diào)降血脂，降低TGF-β1水平，從而抑制VSMCs的增殖、促進其凋亡，抑制內(nèi)膜增厚、減少斑塊形成等環(huán)節(jié)，進而干預(yù)早期AS進程。安小軍等[20]發(fā)現(xiàn)長期小劑量服用水蛭、葛根可改善心肌代謝，提高心臟功能，且能提高治療心肌梗死的療效，對預(yù)防再發(fā)心肌梗死有臨床價值，。楊寶剛等[21]發(fā)現(xiàn)使用水蛭治療后一氧化氮（NO）升高，血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）降低，其可降低冠脈支架術(shù)后患者的主要不良心血管事件，機制可能是改善血管內(nèi)皮功能。

楊雷等[22]發(fā)現(xiàn)黃芪提取物可顯著改善大鼠心肌梗死后的血液流變學(xué)指標(biāo)、膠原纖維構(gòu)成比例和組織病變。閻卉芳等[23]發(fā)現(xiàn)黃芪當(dāng)歸配伍對血管內(nèi)皮受損后內(nèi)膜增生具有抑制作用。張瓅方等[24]發(fā)現(xiàn)黃芪、丹參配伍提取物可以有效上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及其受體KDR的表達(dá)，從而促進心肌梗死大鼠心肌組織中血管新生作用。李思耐等[25]研究發(fā)現(xiàn)益氣藥黃芪、黨參可提高心肌梗死后心衰模型心肌復(fù)極速度，減少室性心律失常發(fā)生率，改善心功能和預(yù)后。陳曼莉等[26]研究發(fā)現(xiàn)黃芪提取物可顯著改善大鼠心肌梗死后心肌組織的紊亂狀態(tài)，促進受損心肌組織中新生血管數(shù)量的增加，提高受損心肌組織中血管內(nèi)皮生長因子、其受體fms樣酪氨酸激酶、Flk1 mRNA和蛋白的表達(dá)。彭熙煒等[27]研究發(fā)現(xiàn)黃芪和當(dāng)歸在一定比例范圍配伍時具有抑制血管內(nèi)膜增生的作用，其中以黃芪：當(dāng)歸=1：1配伍比例抗血管內(nèi)膜增生的作用為佳。大量研究發(fā)現(xiàn)桂枝能增強心肌收縮力、增加心臟每搏輸出量、增加冠脈血流量、改善冠脈血液循環(huán)，具有強心和抗心律失常的作用，能舒張外周血管、改善血液循環(huán)，使小血管灌流量增加[28-29]。

2.3 中藥復(fù)方制劑

王琳茹等，對70例PCI術(shù)后患者觀察90天，結(jié)果觀察組（服用益氣化瘀膠囊）在降低血漿hs-CRP和血小板活化標(biāo)志物CD62p方面而明顯優(yōu)于對照組（服用安慰劑），大大降低冠心病支架術(shù)后再狹窄發(fā)生率[30]。孟偉等，觀察60例PCI術(shù)后患者，隨機分為對照組（常規(guī)西藥）和實驗組（加用防窄化瘀湯口服）各30例，共6個月。結(jié)果顯示防窄化瘀湯能顯著減少冠心病支架術(shù)后患者ISR的發(fā)生率，降低支架術(shù)后血清炎癥因子水平，說明益氣活血、解毒化結(jié)法對防治ISR有效，其機制可能是抑制支架術(shù)后炎癥反應(yīng)[31]。肖南海等發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀聯(lián)合心血通膠囊可顯著改善ISR，有效抑制炎癥[32]。鄒培源等，運用心痛舒方再狹窄發(fā)生率顯著降低，說明心痛舒方對冠心病病人PCI術(shù)后再狹窄的預(yù)防有一定作用[34]。

3 結(jié) 語

中醫(yī)理論擁有科學(xué)的理論體系，中藥具有多靶點、多途徑、副作用小的特點，可照顧到ISR的發(fā)病機制及病理生理特點等多個方面。我們應(yīng)大力發(fā)揚中西醫(yī)結(jié)合，聯(lián)合中醫(yī)中藥防治ISR，相信未來ISR將不是問題。

參考文獻

[1] 羅明華，關(guān)懷敏，解金紅，陳玉善，邱承杰，王 賀，董文杰，宗永華.光學(xué)相干斷層成像對支架內(nèi)再狹窄冠脈內(nèi)膜病理特點的觀察[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（01）：94-97.

[2] 王 鵬.光學(xué)相干斷層顯像技術(shù)在藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄中的研究[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2013.

[3] 劉小寧.光學(xué)相干斷層成像在支架植入術(shù)后即刻及長期隨訪中的部分應(yīng)用[D].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2013.

[4] Chavarria J，et al.Restenosis After Everolimus-eluting Vascular Scaffolding. Angiographic and Optical Coherence Tomography Characterization [J].Rev Esp Cardio（Engl Ed），2017，70（7）：543-550.

[5] Ishida K，et al.Unfavorable bioresorbable vascular scaffold resorption， a cause of restenosis？[J].Cardiovasc Revasc Med，2016，17（8）：571-573.

[6] Dalos D，Vertesich M，Jakowitsch J，Lang IM，Restenosis after coronary spasm in a bioresorbable vascular scaffold [J].Coron Artery Dis，2016，27（2）：159-61.

[7] Janjanam J，Zhang B，Mani A M，et al.LIM and cysteine-rich domains 1 is required for thrombin-induced smooth muscle cell proliferation and promotes atherogenesis[J].Journal of Biological Chemistry，2018：jbc.RA117.000866.

[8] Yang F，Chen Q，He S，et al.miRNA-22 is a Novel Mediator of Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Modulation and Neointima Formation[J].Circulation，2017：CIRCULATIONAHA.117.027799.

[9] He YH，Wang XQ，Zhang J，et al.Association of Serum HMGB2 Levels With In-Stent Restenosis：HMGB2 Promotes Neointimal Hyperplasia in Mice With Femoral Artery Injury and Proliferation and Migration of VSMCs.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017;37：717-729.DOI：10.1161/ATVBAHA.116.308210.

[10] Y？ld？r？m E，？elik M，Yüksel U ？，et al. Relationship between the extent of coronary artery disease and in-stent restenosis in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention.[J].2017，45（8）：702.

[11] 蔡振東，胡 凱，劉宗軍.冠心病患者藥物支架內(nèi)再狹窄的影響因素分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（17）：2904-2906.

[12] 韓文寶，蔣宏利.劉玉潔教授治療冠脈支架術(shù)后再狹窄經(jīng)驗[J].中國中醫(yī)急癥，2014，23（04）：644-645.

[13] 何 欣，舒 勤，何立人.何立人辨治冠心病支架術(shù)后的臨床經(jīng)驗[J].四川中醫(yī)，2016，34（05）：18-21.

[14] 張敏州，王 磊.鄧鐵濤對冠心病介入術(shù)后患者的辨證論治[J].中醫(yī)雜志，2006（07）：486-487.

[15] 孟 偉，李本志，王希法，王亞紅，郭維琴.郭維琴辨治冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)后再狹窄經(jīng)驗[J].中醫(yī)雜志，2013，54（11）：912-914.

[16] 孟 偉，王亞紅，郭維琴.郭維琴教授防治冠心病支架術(shù)后再狹窄經(jīng)驗介紹[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床，2016，23（05）：21-23.

[17] 陸進輝，孫繁雨，梁 超，等.梁超教授溫通法治療冠脈支架術(shù)后再狹窄經(jīng)驗淺析[J].國醫(yī)論壇志，2013，28（1）：13-14.

[18] 王 峰，劉芳如，楊寶剛，王植榮，趙甫剛，常麗靜.水蛭對PCI后支架內(nèi)再狹窄率和血小板功能的影響[J].北京中醫(yī)藥，2015，34（07）：540-542.

[19] 吳晶魁，楊 喬，李洋洋，謝東杰.水蛭通過p38MAPK信號通路對早期動脈粥樣硬化大鼠VSMCs的影響[J].中國中藥雜志，2017，42（16）：3191-3197.

[20] 安小軍，楊文明，李靜亞，鄭文淵，楊會義，王樹梅.長期小劑量服用中藥免煎顆粒水蛭、葛根對陳舊性心肌梗死患者血漿BNP的影響[J].河北醫(yī)藥，2016，38（11）：1691-1693.

[21] 楊寶剛，王 峰，劉芳如，王植榮，趙甫剛，常麗靜.水蛭對冠脈支架術(shù)后患者主要不良心血管事件和血管內(nèi)皮功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13（03）：340-341.

[22] 楊 雷，毛秉豫，徐國昌，葉松山，卞 華，曾小濤.黃芪提取物對大鼠心肌梗死后心肌組織PKD1蛋白表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2013，29（04）：535-539.

[23] 閻卉芳，徐 昊，彭熙煒，朱嘉歡，鄧常清.黃芪和當(dāng)歸配伍對大鼠血管內(nèi)膜增生血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2018，23（04）：361-369.

[24] 張瓅方，王 倩，劉 暖，楊 雷，毛秉豫.黃芪、丹參配伍提取物調(diào)控心肌梗死大鼠血管內(nèi)皮生長因子及其受體KDR的作用[J].科學(xué)技術(shù)與工程，2018，18（06）：229-233.

[25] 李思耐，林 謙，高 群，武 乾，崔海峰，劉 靜，石曉路.黃芪黨參對心肌梗死后心衰小鼠心肌復(fù)極時間的干預(yù)研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（02）：232-236.

[26] 楊 雷，陳曼莉，劉 暖，趙 威，李 星，祁文靜，王延柯，毛秉豫.黃芪提取物對心肌梗死大鼠心肌組織中VEGF/Flt1/Flk1的表達(dá)分析[J].南陽理工學(xué)院學(xué)報，2017，9（06）：102-109.

[27] 彭熙煒，閻卉芳，黃 娟，朱嘉歡，徐 昊，黃小平，鄧常清.黃芪-當(dāng)歸不同配伍比例對大鼠血管內(nèi)膜增生的影響[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2017，24（06）：56-59.

[28] 周祥富.桂枝在心血管疾病治療中的作用探討[J].上海中醫(yī)藥雜志，2012，46（08）：71-72.

[29] 劉 萍，張麗萍.桂枝化學(xué)成分及心血管藥理作用研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012，39（10）：1926-1927.

[30] 王琳茹，楊寶元.益氣化瘀膠囊治療冠心病支架術(shù)后再狹窄的臨床觀察[J].河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2016，18（03）：220-222.

[31] 孟 偉，李本志，王亞紅，郭維琴.益氣活血解毒化結(jié)法對冠脈支架術(shù)后再狹窄及炎癥因子的干預(yù)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2016，34（01）：142-144.

[32] 肖南海，劉寶華，張永光.瑞舒伐他汀聯(lián)合心血通膠囊預(yù)防冠狀動脈支架術(shù)后再狹窄臨床研究[J].新中醫(yī)，2016，48（03）：25-27.

[33] 鄒培源，陳東浪，馮小燕，李愛民，馮繼嫻.心痛舒方防治冠心病PCI術(shù)后再狹窄的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2018，16（03）：339-341.

本文編輯：趙小龍