郭 婧,范宇鴻 綜述,宋立猛△ 審校

(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院影像醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010110；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017)

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(GLUT-1)與細(xì)胞新陳代謝密切相關(guān)，主要參與葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化及凋亡出現(xiàn)顯著異常時表達(dá)增高，為缺氧環(huán)境下的腫瘤細(xì)胞提供充足能量。并且GLUT-1的表達(dá)與腫瘤的臨床分期、分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否密切相關(guān)，說明GLUT-1異常表達(dá)與腫瘤的演化及侵襲進(jìn)程密切相關(guān)，本文將圍繞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的表達(dá)與惡性腫瘤之間的關(guān)系進(jìn)行以下綜述。

1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)及意義

來源于卵巢的惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一[1]，且不易早期診斷，70%的患者確診時已經(jīng)是晚期。但是，若能及早發(fā)現(xiàn)和治療，早期卵巢癌的5年生存率可達(dá)90%。因此，早期診斷卵巢惡性腫瘤具有十分重要的臨床意義。

GLUT-1與細(xì)胞新陳代謝密切相關(guān)，主要參與葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，在卵巢上皮細(xì)胞的增殖、分化及凋亡出現(xiàn)顯著異常時表達(dá)增高，為缺氧環(huán)境下的腫瘤細(xì)胞提供充足能量。此外，卵巢上皮細(xì)胞發(fā)生癌變時，癌細(xì)胞相比正常細(xì)胞，處于DNA復(fù)制期的細(xì)胞數(shù)增多，癌細(xì)胞無限增殖，細(xì)胞接觸抑制消失最終導(dǎo)致供能和耗能之間的不平衡，促進(jìn)GLUT-1在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，進(jìn)而有利于腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。郭立新等[2]研究發(fā)現(xiàn)GLUT-1在卵巢上皮惡性腫瘤中的表達(dá)明顯高于良性和交界性卵巢上皮性腫瘤，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此研究表明隨著癌細(xì)胞的增殖和分化，葡萄糖的攝取和利用逐漸增多，提示GLUT-1可能與細(xì)胞的惡變密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。另外，此研究還發(fā)現(xiàn)，GLUT-1在卵巢惡性腫瘤中的表達(dá)量與臨床分期和病理分級有關(guān)，其在中、晚期標(biāo)本中的表達(dá)量高于早期，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織中的表達(dá)量高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌組織，在低分化組織中的表達(dá)量明顯高于高分化者。李久現(xiàn)等[3]通過研究表明，GLUT-1與腫瘤細(xì)胞的惡性增殖、轉(zhuǎn)化、侵襲等行為密切相關(guān)。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)與GLUT-1聯(lián)合高表達(dá)與腫瘤浸潤程度和腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及患者的不良預(yù)后相關(guān)，并且與腫瘤對放化療的靈敏度有關(guān)。

2 GLUT-1在乳腺癌中的表達(dá)及意義

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性生命和健康的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年增加的趨勢[4]。近年來其臨床治療雖然取得了良好的進(jìn)展，但是患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率仍較高，患者預(yù)后情況仍較差。因此，改善乳腺癌預(yù)后仍是目前急需解決的醫(yī)學(xué)難題。

有研究表明，糖代謝可影響乳腺癌的發(fā)展和預(yù)后[5]。GLUT-1是與糖代謝密切相關(guān)的因子,可能與乳腺癌的發(fā)展和預(yù)后相關(guān)。缺氧是乳腺癌發(fā)生的關(guān)鍵微環(huán)境之一，HIF-1α是缺氧狀態(tài)下最重要的轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝、誘導(dǎo)新生血管生成、調(diào)控細(xì)胞凋亡等為腫瘤細(xì)胞生長及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供必要物質(zhì)基礎(chǔ)[6]。GLUT-1為葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員之一，是哺乳動物細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的重要載體，可逆濃度梯度進(jìn)行葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而給細(xì)胞提供能量。細(xì)胞缺血缺氧時誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而調(diào)控下游GLUT-1的基因轉(zhuǎn)錄，為癌細(xì)胞缺血缺氧環(huán)境下的增殖提供能量。GLUT-1可在惡性腫瘤中表達(dá)，且與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，因而被廣泛認(rèn)為是細(xì)胞惡變的早期標(biāo)志物之一[7]。有研究通過采用多階段整群抽樣的方法，表明糖代謝水平異常與惡性腫瘤發(fā)生具有相關(guān)性，并且與糖代謝異常伴發(fā)的惡性腫瘤以乳腺癌所占比例最高[5,8-9]。

3 GLUT-1在肺癌中的表達(dá)及意義

在我國，肺鱗癌、肺腺癌、大細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌是最常見的幾種肺癌類型，其發(fā)病率和病死率一直呈居高不下的態(tài)勢。

對于正常組織細(xì)胞，在氧氣充足的情況下，主要通過有氧氧化分解葡萄糖獲取能量，而在缺氧時才進(jìn)行糖酵解。但是，惡性腫瘤所特有的被稱作瓦博格效應(yīng)的代謝方式[10]，即便在有氧的條件下，依然要依賴糖酵解方式消耗葡萄糖來獲取能量。因此，糖酵解增強(qiáng)的趨勢同腫瘤細(xì)胞惡性程度呈正相關(guān)性。GLUT-1作為細(xì)胞葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要載體，是完成瓦博格效應(yīng)代謝途徑的主要因子，即使在缺氧和低血糖的情況下，它依然能夠使葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)保持一定的水平[11]。孫健[10]通過利用雙標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量檢測GLUT-1 mRNA在支氣管鏡刷檢細(xì)胞中良惡性組的表達(dá)情況，證實了GLUT-1 mRNA在惡性組表達(dá)量明顯高于良性組。同時證明GLUT-1對肺癌的增殖、侵襲和遷移具有促進(jìn)作用，對凋亡具有抑制作用。研究還發(fā)現(xiàn)GLUT-1可通過integrin β1/Src/FAK信號通路調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞增殖、遷移及凋亡[12-13]。YAMADA等[14]發(fā)現(xiàn)，GLUT-1在細(xì)胞癌變早期便出現(xiàn)表達(dá)增高，進(jìn)而說明GLUT-1對腫瘤早期診斷有幫助，可以作為早期診斷標(biāo)志物。王苗等[15]通過病例研究發(fā)現(xiàn)，GLUT-1在肺腫瘤組織中高表達(dá)，腺癌表達(dá)率約為58%，且GLUT-1陽性率與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。ZHAO等[16]發(fā)現(xiàn),在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，通過靶向作用于AKT1/2-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1/己糖激酶Ⅱ，miR-124能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、糖酵解和能量代謝。GLUT1陽性表達(dá)可顯著預(yù)測肺癌患者預(yù)后不良,可能是肺癌治療策略的有用生物標(biāo)志物和潛在靶點。

4 GLUT-1在胃癌中的表達(dá)及意義

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率高，早期診斷率低，基因水平的深入研究對胃癌診斷和治療具有重要意義。

惡性腫瘤在生長過程中，腫瘤組織的異常增殖使其所需要的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣供應(yīng)缺乏，局部組織處于嚴(yán)重缺氧和能量代謝失衡狀態(tài)[17]。GLUT-1主要分布在細(xì)胞膜上，是介導(dǎo)細(xì)胞膜兩側(cè)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的一種載體蛋白，可以為細(xì)胞提供葡萄糖進(jìn)而滿足細(xì)胞生長的基本能量供應(yīng)。研究表明[18]，GLUT-1的高表達(dá)與胃癌發(fā)病密切相關(guān)。劉艷彩等[19]通過應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測胃癌組織和正常胃組織中GLUT-1的表達(dá)并分析得出，GLUT-1的表達(dá)與胃癌的組織學(xué)分級、組織學(xué)類型、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的生物學(xué)指標(biāo)，并可成為胃癌分子靶向治療的監(jiān)測指標(biāo)和臨床依據(jù)。NOGUCHI等[20]研究表明GLUT-1在80例胃癌組織標(biāo)本中的表達(dá)不僅與淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，還與組織浸潤深度呈正相關(guān)性。近年來，GLUT-1的表達(dá)在腫瘤進(jìn)展中的作用受到越來越多的關(guān)注，以GLUT-1作為腫瘤早期生長監(jiān)測指標(biāo)將會為胃癌診斷和治療開辟新途徑。

5 GLUT-1在肝癌中的表達(dá)及意義

肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其病死率在所有惡性腫瘤中居第2位。且肝癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多階段、多因素參與的過程，包括癌基因和抑癌基因的調(diào)節(jié)失衡、堿基丟失和錯配導(dǎo)致的蛋白表達(dá)異常等[21]。

梁輝等[22]研究表明，有淋巴轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌組織中GLUT-1 mRNA表達(dá)率高于無轉(zhuǎn)移的腫瘤組織；中低分化癌組織中表達(dá)率高于高分化組；與此同時，腫瘤越大，臨床分期越晚，GLUT-1 mRNA陽性表達(dá)率越高，表明GLUT-1 mRNA異常表達(dá)與肝癌的演化及侵襲進(jìn)程密切相關(guān)，提示GLUT1可作為肝細(xì)胞癌惡性程度及預(yù)后的指標(biāo)之一。此外[23-24]，HIF-1α能夠在低氧狀態(tài)下通過調(diào)控靶基因，參與腫瘤組織的供血、供氧、供能等新陳代謝過程和腫瘤細(xì)胞的凋亡?；罨腍IF-1α與GLUT-1 5′端增強(qiáng)子 HIF-1α的DNA結(jié)合位點結(jié)合，形成GLUT-1 mRNA大量表達(dá)及其產(chǎn)物大量合成，誘導(dǎo)GLUT-1過度表達(dá)。周平[25]利用Western blot的檢測技術(shù)證實了，缺氧可以上調(diào)HIF-1α和GLUT-1在HepG2細(xì)胞中的表達(dá)，使之進(jìn)一步耐受缺氧，以利于肝癌細(xì)胞生長和繁殖。

6 結(jié) 論

總之，在各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，癌細(xì)胞需要攝取大量的葡萄糖來滿足它們的生物學(xué)功能和生物合成需求，從而上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，特別是GLUT-1。抑制葡萄糖攝取被認(rèn)為是治療癌癥的一種新途徑，新型的針對GLUT的有效小分子選擇性GLUT-1抑制劑已經(jīng)越來越受到人們的重視。相信在不久的將來，有關(guān)GLUT-1的靶向治療藥物會給疾病的治療帶來更多的可能性，也會給受癌癥困擾的患者帶來更多的希望。