曾廣啟，趙洪福

(青海省婦幼保健院男科，西寧 810000)

近年來，我國前列腺癌發(fā)病率逐漸上升，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)“年輕化”趨勢，根治性前列腺切除術(shù)(RP)是局限性前列腺癌的有效治療方法，但術(shù)后勃起功能障礙(ED)卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。盡管通過術(shù)中精細(xì)解剖來保護(hù)性功能有效可行，但即便如此，ED的發(fā)生率依然高達(dá)50%，2015年第四屆國際性醫(yī)學(xué)專家學(xué)術(shù)會議(ICSM，2015)指出[2]，口服藥物5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5-Is)及陰莖海綿體藥物注射前列腺素E1(PGE1)可用于ED的癥狀治療，真空負(fù)壓勃起裝置(VED)可做為ED的康復(fù)治療方法。但目前對RP術(shù)后ED的研究報道樣本量較少，缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究以此為切入點(diǎn)，對相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供一定參考。

資料與方法

一、文獻(xiàn)資料

以“根治性前列腺切除術(shù)、勃起功能障礙”為中文檢索詞，以“radical prostatectomy and erectile dysfunction”為英文檢索詞，計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、The Cochrane Library，搜集有關(guān)RP術(shù)后ED不同治療方案的相關(guān)研究，檢索時限為建庫至2018 年4月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的RP術(shù)后ED治療的隨機(jī)對照研究(RCT)或病例對照研究，語種限定為中文和英文。(2)干預(yù)措施：試驗組患者接受PDE5-Is、PGE1藥物治療或VED物理治療；對照組系安慰劑治療或空白對照。(3)療效評價手段相同或類似。(4)文獻(xiàn)所包含的數(shù)據(jù)完整，能夠根據(jù)報告結(jié)果進(jìn)行相關(guān)推導(dǎo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)報道、質(zhì)量差、信息太少、具體數(shù)據(jù)描述不清及無法利用的文獻(xiàn)；(2)病例報道、摘要、評論、綜述及Meta分析類文章。

二、研究方法

1.評價指標(biāo)：鑒于部分研究可能未提供完整的二分類數(shù)據(jù)，本研究根據(jù)之前文獻(xiàn)方法[3]提取各納入研究治療結(jié)束后患者勃起滿意度改善情況的相對危險度(OR)及其95%CI進(jìn)行Meta分析。

2.資料提?。河蓛擅u價員獨(dú)立提取納入研究資料，主要內(nèi)容包括：(1)一般資料：第1作者，出版時間，國別；(2)研究特征：研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性及干預(yù)措施、樣本量。然后對結(jié)果進(jìn)行交叉核對，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或與第三位研究員協(xié)商確定。缺乏的資料通過電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

3.文獻(xiàn)質(zhì)量評估：采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)工具對非隨機(jī)對照試驗(NRCT)進(jìn)行質(zhì)量評價，依次從研究對象的選擇、組間可比性、結(jié)果的測量三個方面進(jìn)行評分，根據(jù)總分最后得到綜合性偏倚程度評價；根據(jù)Cochrane Handbook評價RCT，可以從隨機(jī)化過程、分配隱匿、盲法實施、資料完整性、選擇性報道、其他可能存在的風(fēng)險6個方面分別對文獻(xiàn)逐一進(jìn)行質(zhì)量評價，每一方面的質(zhì)量可分為低偏倚、高偏倚、不確定偏倚；最后得到綜合性偏倚程度評價。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗，對無異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)的研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如研究間異質(zhì)性太大，無法進(jìn)行Meta分析時，則進(jìn)行描述性分析。運(yùn)用漏斗圖對文章的發(fā)表偏倚進(jìn)行判斷。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初檢文獻(xiàn)1 088篇，通過閱讀摘要和全文排除后納入35篇，再經(jīng)過認(rèn)真閱讀全文，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的16篇研究(2 012例患者)[4-19]納入本Meta分析。各研究試驗組所采取的治療措施為單一使用PDE5-Is、PGE1、VED其中的一種，對照組均為空白對照；絕大多數(shù)文獻(xiàn)采用的評價手段為國際勃起功能問卷(IIEF)，納入文獻(xiàn)均直接提供或根據(jù)原始數(shù)據(jù)可計算出患者治療后勃起滿意度的相對危險度及其95%CI，其中5篇文獻(xiàn)[5，7，16-18]為病例對照研究，其余均為臨床RCT(表1)。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果顯示納入的11篇RCT均描述了隨機(jī)化過程，大多數(shù)文獻(xiàn)描述了具體的盲法實施的方法，詳細(xì)描述了失訪情況；5篇病例對照研究中綜合評價總分7～8分有4篇，6分1篇，綜合評價文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險低。

表1 納入研究的文獻(xiàn)一般情況

注：*IIEF：國際勃起功能問卷；IIEF-EF：IIEF勃起功能專項評分；SHIM：男性性健康量表

二、Meta分析結(jié)果

1.PDE5-Is治療效果：共計11個關(guān)于PDE5-Is治療RP術(shù)后ED的臨床研究[9-19]，異質(zhì)性檢驗后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示應(yīng)用PDE5-Is對RP術(shù)后ED的患者滿意度改善程度顯著優(yōu)于對照組[OR=1.73，95%CI(1.34，2.23)，P<0.01]。鑒于3種PDE5-Is的分子結(jié)構(gòu)及半衰期存在一定差異，對不同類型的PDE5-Is進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示伐地那非、西地那非、他達(dá)拉非對RP術(shù)后ED患者的滿意度改善程度均顯著優(yōu)于對照組，具體為伐地那非[OR=1.69，95%CI(1.12，2.56)，P<0.01]，西地那非[OR=2.18，95%CI(1.28，3.73)，P<0.01]，他達(dá)拉非[OR=1.53，95%CI(1.02，2.31)，P<0.01](圖1)。

2.VED治療效果：共計2個關(guān)于VED治療RP術(shù)后ED的臨床研究[6，8]，異質(zhì)性檢驗后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，應(yīng)用VED對RP術(shù)后ED患者的滿意度改善無顯著療效[OR=1.51，95%CI(0.76，3.00)，P=0.24](圖2)。

3.PGE1治療效果：共計3個關(guān)于PGE1治療RP術(shù)后ED的臨床研究[4-5，7]，異質(zhì)性檢驗后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta分析結(jié)果顯示，與對照組比較，應(yīng)用PGE1對RP術(shù)后ED患者滿意度的改善療效顯著[OR=8.50，95%CI(3.09，23.42)，P<0.01](圖3)。

圖1 PDE5-Is治療RP術(shù)后ED臨床療效的Meta分析

圖2 VED治療RP術(shù)后ED臨床療效的Meta分析

圖3 PGE1治療RP術(shù)后ED臨床療效的Meta分析

三、文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析

對納入PDE5-Is治療效果的研究結(jié)果進(jìn)行偏倚分析，以O(shè)R為橫坐標(biāo)，SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示各納入研究在漏斗兩側(cè)基本呈均勻分布，無明顯發(fā)表偏倚(圖4)。

圖4 PDE5-Is對RP術(shù)后ED治療效果的漏斗圖

討 論

正常狀態(tài)下的陰莖勃起是通過性刺激，介導(dǎo)海綿體神經(jīng)末梢以及血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而作用于陰莖血管平滑肌使其擴(kuò)張充血，最終實現(xiàn)陰莖勃起。RP術(shù)后ED受到年齡、合并癥、手術(shù)方式、術(shù)前性功能、腫瘤臨床分期、手術(shù)損傷陰莖海綿體神經(jīng)等多個因素的影響，海綿體細(xì)胞和神經(jīng)功能損傷影響最大。

PDE5-Is通過選擇性競爭抑制PDE5的活性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷濃度升高，激活蛋白激酶G，從而使陰莖海綿體平滑肌舒張，陰莖充血勃起[20]。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于PDE5-Is治療ED的臨床研究最多，PDE5-Is對ED的恢復(fù)作用顯著。西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非是目前常用的3種PDE5-Is，西地那非與伐地那非的分子結(jié)構(gòu)類似，半衰期都相對較短，分別約為2.6 h～3.7 h及3.9 h，需要在接近性活動的時間提前服藥；他達(dá)拉非分子結(jié)構(gòu)與前兩者顯著不同，半衰期長達(dá)17.5 h，對性活動時間依賴性不強(qiáng)[21]。本研究對不同類型的PDE5-Is進(jìn)行亞組分析，結(jié)果提示3種PDE5-Is均能顯著改善RP患者術(shù)后ED，其中以西地那非效果較為顯著。有研究認(rèn)為，術(shù)后服用PDE5-Is越早對ED的恢復(fù)效果越好，原因考慮為早期應(yīng)用PDE5-Is能有效預(yù)防局部缺氧導(dǎo)致的陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞凋亡及避免海綿體組織纖維化[22]。本研究中絕大多數(shù)研究是在手術(shù)后2～3周內(nèi)即開始服用PDE5-Is。關(guān)于PDE5-Is的副反應(yīng)，包括頭痛、消化不良、肌痛、腹瀉等癥狀，各納入文獻(xiàn)中均報道輕微。

考慮到PDE5-Is的作用效果容易受到海綿體神經(jīng)以及小血管內(nèi)皮功能的影響，VED也可作為ED的治療方式之一。VED不同于模擬正常勃起生理機(jī)制，它是通過負(fù)壓吸引增加陰莖海綿體內(nèi)血供，同時緊縮扎在陰莖根部的壓力環(huán)阻斷靜脈血回流從而維持陰莖勃起功能，整個過程不需要神經(jīng)源性及血管源性因素參與[23]。由于VED本身作用機(jī)制并非模擬正常生理機(jī)制，故其療效尚不肯定，既往研究提示其有效率波動在65%～90%左右[23]。2015年ICSM將其列為康復(fù)治療方法而非癥狀治療方法。本研究結(jié)果顯示VED對RP術(shù)后ED患者的滿意度無顯著改善。鑒于VED的療效有限，多個研究推薦VED和PDE5-Is聯(lián)合治療，劉濤等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對RP術(shù)后ED患者早期應(yīng)用西地那非聯(lián)合VED具有明顯的協(xié)同作用，可有效改善患者的陰莖長度、周徑與硬度，提高IIEF-5評分；安琪等[25]Meta分析發(fā)現(xiàn)VED聯(lián)合PDE5-Is治療可有效地改善ED患者的滿意度，并顯著提高IIEF-5評分，但單獨(dú)應(yīng)用VED，則不能顯著提高患者的IIEF-5評分。本研究結(jié)果與其結(jié)果一致，但需要指出的是，目前關(guān)于VED治療ED的文獻(xiàn)較少，故研究結(jié)果有待于進(jìn)一步商榷。

PGE1是精液中的自然成分，可激活陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶，通過舒張陰莖動脈、松弛海綿體平滑肌實現(xiàn)陰莖勃起[26-28]。目前主要有兩種給藥方式：海綿體注射及與透皮劑混合制成乳膏劑通過尿道給藥。本研究發(fā)現(xiàn)PGE1陰莖注射或尿道給藥可顯著改善ED癥狀，但同樣因納入文獻(xiàn)較少，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步證實。此外，因局部注射刺痛感及反復(fù)穿刺導(dǎo)致的海綿體纖維化及陰莖硬結(jié)等副反應(yīng)，限制了PGE1的臨床應(yīng)用。

本研究尚存在以下不足之處：(1)患者術(shù)前年齡及勃起功能是RP術(shù)后ED發(fā)生的重要影響因素，但因納入文獻(xiàn)質(zhì)量有限，未對此進(jìn)行進(jìn)一步分析，潛在增加了納入研究間的異質(zhì)性；(2)隨訪時間的長短對RP術(shù)后ED的診斷存在一定影響；(3)各研究間性功能評價方法存在差異。

綜上，對于RP術(shù)后ED患者，采用PDE5-Is可顯著改善ED癥狀，而對于接受口服藥物治療效果不佳時以及患者不能耐受藥物治療時，可選擇VED治療，尤其是老年患者，可能獲得更好的滿意度。到目前為止尚無任何一種療法的有效性和耐受性能夠滿足并覆蓋所有ED患者，對于療效不佳的患者，聯(lián)合治療無疑是一個適宜之選。