鄧程丹 石冰 李楊

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院唇腭裂外科 成都 610041

唇腭裂是常見的先天性疾病之一，其危害大，可以引起除視力以外的頜面部多器官形態(tài)和功能的障礙；治療周期長，給家庭和社會帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)；病因復(fù)雜，至今尚未明確，缺乏行之有效的預(yù)防措施。以往的研究主要集中在對唇腭裂患者的臨床特征和手術(shù)結(jié)果，其腦部的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)機(jī)制很少涉及。

神經(jīng)成像技術(shù)能夠準(zhǔn)確無創(chuàng)地測量腦結(jié)構(gòu)和功能，并揭示唇腭裂的腦部機(jī)制，其包括建立基于靜息態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的腦網(wǎng)絡(luò)評價方法、正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（positron-emission tomography，PET）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等，使人們能夠探索唇腭裂患者發(fā)音時大腦活動的神經(jīng)機(jī)制，揭示了語音治療前后的腦部變化特征及其機(jī)制，為推動腦科學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了新方法和路徑，同時為唇腭裂患者等語音類疾病的個體化診療和評估，提供了潛在的精神影像學(xué)客觀指標(biāo)。

1 腦部結(jié)構(gòu)差異

1.1 年齡

1.1.1 胎兒 超聲診斷已廣泛被應(yīng)用于唇腭裂胎兒的診斷，而MRI則可用于唇腭裂胎兒大腦異常的評估。唇腭裂胎兒的大腦異常較正常人稍高，且主要異常存在于胼胝體及小腦蚓部。de Milly等[1]對87例已超聲診斷為唇腭裂的胎兒進(jìn)行胎兒腦部MRI檢測發(fā)現(xiàn)，其中4.6%存在腦中線結(jié)構(gòu)異常，包括小腦蚓部發(fā)育不全，無嗅腦，垂體異常。Rosen等[2]則發(fā)現(xiàn)，在126名唇腭裂胎兒中，有6.3%的胎兒出現(xiàn)了腦中線結(jié)構(gòu)的異常，包括胼胝體發(fā)育不全、小腦半球或小腦蚓部發(fā)育不全等。

1.1.2 兒童 在對嬰兒的研究中，也發(fā)現(xiàn)其腦部與正常人存在差異。束煌等[3]通過對18例2歲以下的唇腭裂患兒進(jìn)行MRI掃描，用Free Surfer軟件重建并且測量腦結(jié)構(gòu)后發(fā)現(xiàn)，唇腭裂組患兒的左側(cè)大腦灰質(zhì)、左側(cè)丘腦和左側(cè)顳上平面（聽覺皮層所在區(qū)域）的體積顯著小于正常對照組，左側(cè)顳上平面的厚度也顯著低于正常對照組。Yang等[4]對27個6～24月的非綜合型唇腭裂患兒使用MRI對中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行測量，發(fā)現(xiàn)唇腭裂嬰兒的左丘腦及左側(cè)聽覺皮層體積減少的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且左側(cè)聽覺皮層的厚度變薄。Adamson等[5]收集分析了26名唇腭裂兒童的高分辨率MRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)唇腭裂兒童的大腦皮層灰質(zhì)的體積更大，而皮層下灰質(zhì)和腦白質(zhì)體積減少，確認(rèn)了其皮層的體積及厚度均有異常。這些研究指出了在嬰兒中，唇腭裂患兒主要存在枕葉增大，小腦的重新定位，中間體和胼胝體提高，尾狀核和丘腦后移等差異。

1.1.3 成人 為了證實唇腭裂患者腦部結(jié)構(gòu)與正常人的差異，Weinberg等[6]使用MRI對31位患有唇腭裂及14位患有單純腭裂的成年男性進(jìn)行了大腦三維形態(tài)測量，與40位正常成年男性的測量結(jié)果對比后發(fā)現(xiàn)，其大腦額葉和頂葉增大，顳葉和枕葉顯著減小，胼胝體后移位與小腦的形態(tài)發(fā)生了改變；并且在單純腭裂患者組中發(fā)現(xiàn)，隨著額葉和枕葉的內(nèi)側(cè)移位，大腦出現(xiàn)了橫向更長而垂直向更短的獨(dú)特變化。Weinberg等[7]在2013年對24位唇腭裂患者胼胝體進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，唇腭裂患者平均胼胝體形態(tài)與對照組有顯著差異，面裂患者的胼胝體可能存在變異。唇腭裂患者的胼胝體特征是，由向上、后位移引起的整體凸度增加，而大腦中部的變化則可能是面裂患者的特征之一。Chollet等[8]對唇腭裂患者進(jìn)行更細(xì)的分組，包括22名單純腭裂患者，35名同時患有唇裂及腭裂的患者以及39名相匹配的正常人作為對照組，對MRI掃描數(shù)據(jù)定點(diǎn)標(biāo)記后進(jìn)行歐式矩陣分析，發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者通常與枕葉后擴(kuò)大和小腦的移位有關(guān)，與胼胝體體部、尾狀核和丘腦后下移位增高也有聯(lián)系；而腭裂患者在部分區(qū)域與唇腭裂患者呈現(xiàn)相反的變化。腭裂的患者枕葉增大，額葉變窄，額葉內(nèi)布羅卡區(qū)形態(tài)變化，胼胝體壓部向上前方位移。

1.2 性別

不同性別的唇腭裂患者，其腦部結(jié)構(gòu)與正常人的差異也不同，有研究表明這種差異在男性唇腭裂患者中更為明顯。Conrad等[9]測量了43名7～17歲的唇腭裂患者及43名對照組的小腦體積，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患有非綜合型唇腭裂男孩的小腦體積比正常人更小，證實了小腦至少在唇腭裂成年男性的言語缺陷和其他結(jié)構(gòu)性原因中發(fā)揮了作用。De-Volder等[10]在107名7～27歲的唇腭裂患者中也發(fā)現(xiàn)患有非綜合型唇腭裂男孩的小腦比正常人更小，并且男性的后葉上份更小，前葉更大，女性則只有單純腭裂患者的小腦更小，這也提示了單純唇裂患者與單純腭裂的患者可能存在結(jié)構(gòu)差別。

在已有多種證據(jù)證實唇腭裂患者的大腦存在一定的結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)上，van der Plas等[11]對87名唇腭裂的患者大腦測量發(fā)現(xiàn)其垂體體積并沒有顯著差異。

綜上，在現(xiàn)有的唇腭裂患者大腦結(jié)構(gòu)的研究中，多項研究均證實唇腭裂患者的額葉體積增加，顳葉和枕葉體積減少，且高級聽覺中樞與正常人也有不同，這些結(jié)構(gòu)上的異常提示唇腭裂患兒的神經(jīng)功能上可能與正常人也存在差異。

2 腦部功能差異

2.1 社會功能

腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層主要控制過度活躍、沖動和集中注意力等行為，與社會關(guān)系、社會功能也有一定的聯(lián)系。而有研究表明，唇腭裂男性的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層可能與其社會功能異常有關(guān)。但也有研究表明，唇腭裂患者相關(guān)社會心理的神經(jīng)生理機(jī)制與正常人沒有差異。

Boes等[12]對30名唇腭裂男孩及43名對照組進(jìn)行自我評價，主要對社會關(guān)系及自我約束等相關(guān)問題進(jìn)行評分，以及父母對孩子根據(jù)社會適應(yīng)性量表（social adjustment scale，SAS）對孩子的社會功能進(jìn)行問卷評分，同時通過MRI掃描數(shù)據(jù)對腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的體積及表面積進(jìn)行測量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，唇腭裂患者的左直回體積和表面積的減小與其社會功能異常相關(guān)，但與自我認(rèn)知無關(guān)。

Nopoulos等[13]對46名患有非綜合型唇腭裂的成年男性通過標(biāo)準(zhǔn)化量表評估其社會功能，結(jié)合MRI掃描眶前皮質(zhì)及直回部分?jǐn)?shù)據(jù)，結(jié)果顯示，患者的直回與正常人無差異，但眶前皮質(zhì)的體積和面積均明顯減少，且其結(jié)構(gòu)異常越大，對應(yīng)的社會功能異常越大；該研究顯示，唇腭裂男性主管社會功能的眶前皮質(zhì)與其社會功能異常有直接聯(lián)系。Nopoulos等[14]研究了唇腭裂男孩多動、沖動和注意力不集中與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的關(guān)系，在由父母和老師評分的行為量表中，評分越高的，相應(yīng)的腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層體積增加越多。這種體積的增加被認(rèn)為是病理性的，研究認(rèn)為這種異常的大腦發(fā)育是唇腭裂男孩異常行為的潛在病因。

事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）技術(shù)是研究活體大腦活動的一種重要手段，不僅能夠揭示與認(rèn)知過程相關(guān)的腦活動的時間歷程，而且能探究不同實驗條件下的刺激誘發(fā)出神經(jīng)活動模式的特點(diǎn)。Gassling等[15]研究了25名唇腭裂患者在任務(wù)刺激下的關(guān)聯(lián)負(fù)變化（contingent negative variation，CNV），結(jié)果顯示，唇腭裂患者在新皮層信息處理過程中與正常人沒有差異，他們沒有發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者存在特別的神經(jīng)電生理變化，唇腭裂疾病及其治療對患者的心理社會功能和注意力的神經(jīng)生理機(jī)制沒有顯著影響。

2.2 語言閱讀功能

fMRI應(yīng)用于唇腭裂的研究還比較有限。Becker等[16]要求12個唇腭裂患者完成動詞、反義詞、押韻的造詞任務(wù)，并在任務(wù)中采用fMRI采集數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)，在處理詞匯過程中，唇腭裂患者用的是相似卻不相同的神經(jīng)功能解剖結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到與對照組同等級別的熟練度。Shinagawa等[17]在唇腭裂患者發(fā)“pa”音時，使用fMRI對大腦皮層進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，所有受試者的初級感覺運(yùn)動中樞均有激活，但單側(cè)唇腭裂的患側(cè)初級感覺運(yùn)動中樞激活更強(qiáng)，表明在有裂隙側(cè)的雙唇發(fā)音時，皮層區(qū)在患側(cè)激活更明顯。Zhang等[18]讓唇腭裂患者觀看漢字圖片，并記錄其反應(yīng)時間，分析發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者對刺激的反應(yīng)時間更慢，唇腭裂患者的左半球海馬體激活與健康人群存在差異，這顯示唇腭裂患者海馬體可能參與了語言相關(guān)的神經(jīng)回路，并在發(fā)音檢索中扮演著很重要的角色，幫助其完成有效的發(fā)音。

PET檢測能提供腦血流、腦代謝、腦神經(jīng)受體分布等多個方面的信息。Goldsberry等[19]使用PET研究執(zhí)行不同閱讀任務(wù)的唇腭裂患者時發(fā)現(xiàn)，唇腭裂患者在簡單閱讀（無意義的單詞及句子）時，與語言處理和閱讀相關(guān)的區(qū)域（下額葉、小腦和枕葉）血流量增加，這種增加顯示了該區(qū)域的神經(jīng)功能不足；而在執(zhí)行較復(fù)雜、需要理解的閱讀任務(wù)（閱讀故事等）時，該區(qū)域的血流量較對照組反而減小了，但是唇腭裂患者與對照組相比增加了幾個激活區(qū)域，這可能是執(zhí)行復(fù)雜閱讀任務(wù)時的補(bǔ)償電路。

3 結(jié)論

現(xiàn)有的研究已證實唇腭裂患者在腦部結(jié)構(gòu)上，尤其在高級聽覺中樞、語言中樞上存在異常。在腦部功能研究上，也有研究表明唇腭裂患者的社會功能、語言及閱讀功能均與正常人存在差異。而這種功能的差異與腦部結(jié)構(gòu)差異之間的相關(guān)性，尚需更進(jìn)一步的研究，希望通過在神經(jīng)功能機(jī)制上的深入研究，能夠探究手術(shù)治療、語音治療、心理治療等對唇腭裂患者異常腦結(jié)構(gòu)中樞相關(guān)網(wǎng)絡(luò)靜息態(tài)連接功能的調(diào)節(jié)作用，驗證治療對重組唇腭裂患者異常神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的療效機(jī)制。