郝福 孫睿,2

1.山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院 太原 030001；

2.山西省人民醫(yī)院口腔頜面外科 太原 030012

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）約占頭頸部腫瘤的90%，雖然單獨(dú)手術(shù)或術(shù)后輔以化學(xué)治療或放射治療足以使絕大多數(shù)患者完全或部分緩解，但仍有約5%～36%的第二原發(fā)癌（second primary carcinoma，SPC）發(fā)生率[1-2]。吸煙、嗜酒、咀嚼檳榔是HNSCC患者SPC常見的危險(xiǎn)因素，原發(fā)癌的生長部位也與SPC發(fā)生密切相關(guān)，但并非所有接觸SPC發(fā)生危險(xiǎn)因素的患者都會(huì)形成SPC[3-5]。這可能與以下情況有關(guān)：絕大多數(shù)HNSCC患者就診時(shí)即為癌癥晚期，可能無足夠的觀察時(shí)間來確認(rèn)是否會(huì)形成SPC；SPC的發(fā)生還可能與個(gè)體的遺傳易感性有關(guān)[6-8]。近年來有文獻(xiàn)報(bào)道，HNSCC患者SPC發(fā)生還可能與致癌物代謝、DNA修復(fù)、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等過程相關(guān)蛋白的表達(dá)異常和基因多態(tài)性導(dǎo)致的遺傳易感性增加有關(guān)[9-17]。因此，明確SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素和分子機(jī)制對(duì)于預(yù)防、診斷和治療SPC具有重要的臨床意義。

1 SPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

Warren等[18]于1932年提出SPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）每個(gè)腫瘤都必須為惡性腫瘤；2）每個(gè)腫瘤之間有一定的距離；3）必須排除一個(gè)腫瘤是另一個(gè)腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤。發(fā)生于指示腫瘤診斷后6個(gè)月以內(nèi)的SPC為同時(shí)癌，發(fā)生于6個(gè)月以外者為異時(shí)癌。Braakhuis等[19]認(rèn)為，Warren等[18]提出的SPC診斷標(biāo)準(zhǔn)存在以下缺陷：1）排除轉(zhuǎn)移瘤的可能難度較大；2）每個(gè)腫瘤之間具體的距離沒有定論，有學(xué)者認(rèn)為是1.5 cm，有的認(rèn)為至少2 cm，這些主觀決策都會(huì)導(dǎo)致診斷失誤。后來又增加了以下標(biāo)準(zhǔn)[20]：1）復(fù)發(fā)腫瘤與指示腫瘤具有相似的組織學(xué)特征，且二者至少有2 cm的正常上皮間隔和（或）發(fā)生于指示腫瘤后至少3年以上也被認(rèn)為是SPC；2）不同組織學(xué)來源的復(fù)發(fā)腫瘤也被認(rèn)為是SPC。

1.2 分子診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，部分學(xué)者嘗試?yán)梅肿蛹夹g(shù)來挑戰(zhàn)頭頸部SPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中特定的DNA突變模式可預(yù)測腫瘤的克隆性是分子檢測技術(shù)的理論支持[21]。Braakhuis等[19]提出了一種基于分子分析的SPC診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）指示腫瘤和復(fù)發(fā)腫瘤具有相同的DNA突變被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)；2）指示腫瘤和復(fù)發(fā)腫瘤之間缺乏相似的DNA突變模式則認(rèn)為是SPC。目前，已有多種分子檢測技術(shù)可用來評(píng)估原發(fā)與繼發(fā)腫瘤之間的克隆關(guān)系，但SPC的分子診斷與臨床診斷結(jié)果仍存在一定的差異，這可能與HNSCC基因組改變非常豐富且很難區(qū)分哪些可以用來診斷SPC，而目前的分子檢測技術(shù)只能針對(duì)少部分基因進(jìn)行評(píng)估，此外，目前分子檢測技術(shù)的靈敏度較低且HNSCC早期階段的遺傳變異較少，這些都會(huì)限制測量結(jié)果的準(zhǔn)確性[2,21-22]。

2 SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素

2.1 區(qū)域癌化形成

“區(qū)域癌化”假說認(rèn)為，吸煙、嗜酒、咀嚼檳榔等致癌因素長期刺激可使頭頸部多個(gè)區(qū)域發(fā)生區(qū)域癌化，而組織病理學(xué)檢查通常無法識(shí)別這些癌變高危區(qū)域的存在，治療后持續(xù)接觸煙、酒等致癌物可使癌化區(qū)域的癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞繼而導(dǎo)致SPC形成[23-24]。但也有學(xué)者[4]發(fā)現(xiàn)，吸煙和飲酒習(xí)慣對(duì)老年HNSCC患者SPC的發(fā)生率無明顯影響。

2.2 年齡

以前的觀點(diǎn)認(rèn)為，頭頸部癌癥患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長逐漸增加，但最近有文獻(xiàn)[25]報(bào)道，頭頸部癌癥患者SPC的發(fā)病率并不隨年齡的增長而增加，而是保持不變或有所下降，這可能與老年患者對(duì)致癌物質(zhì)的機(jī)體反應(yīng)能力下降有關(guān)。

2.3 原發(fā)癌的生長部位

HNSCC患者的SPC主要好發(fā)于頭頸部、肺部和食管[5]。Yamamoto等[26]發(fā)現(xiàn)，SPC的發(fā)生率與原發(fā)癌的生長部位有關(guān)：1）口咽、口底和頰部的SPC發(fā)生率較高；2）口咽、口底、喉咽以及頰部易發(fā)生上消化道SPC；3）口咽和喉咽部發(fā)生食管和肺部SPC的風(fēng)險(xiǎn)較高，口底發(fā)生食管和肺部SPC的風(fēng)險(xiǎn)高于口腔其他部位；4）SPC形成是導(dǎo)致口咽和喉咽部患者死亡的主要原因。近年來，口咽部的SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)急劇下降，現(xiàn)已成為頭頸部發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低的部位[27]。Ko等[28]發(fā)現(xiàn)，位于舌部和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指數(shù)腫瘤是SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這可能與舌和口底部淋巴管較多有關(guān)。

2.4 手術(shù)切緣

手術(shù)邊緣距腫瘤至少2 cm或冰凍報(bào)告為陰性切緣是判斷手術(shù)切緣足夠的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于頭頸部的解剖結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，因此，臨床中有時(shí)很難按上述標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到足夠的切緣，而手術(shù)安全切緣小于5 mm或大于5 mm但有癌前病變存在是SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[29]。

2.5 放射治療

以前的觀點(diǎn)認(rèn)為，放射治療可導(dǎo)致DNA鏈斷裂、染色體畸變和基因突變等損傷，因此，頭頸部腫瘤放射治療可能是SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但最近有文獻(xiàn)[30]報(bào)道，放射治療并不會(huì)明顯增加口腔和喉部鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）患者的SPC發(fā)生率，這可能與放射治療引起的致癌作用對(duì)頭頸部并不明顯有關(guān)。

2.6 人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染

HPV相關(guān)性HNSCC患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于非HPV相關(guān)性HNSCC患者[1]。近年來，口咽部SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)急劇下降，這可能與口咽癌的病因已由煙草和乙醇為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐灾掳┬訦PV為主有關(guān)[28]。Huang等[31]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者中HPV感染的發(fā)生率約為30%，其中以高危型HPV-18和HPV-16為主，高危型HPV-18感染可能與OSCC患者SPC的發(fā)生有關(guān)。

2.7 多灶性發(fā)育不良性病變（multiple oral dysplastic lesion，MODL）

MODL為發(fā)生于口腔黏膜上的多病灶不典型性病變，如多灶性白斑、紅斑、黏膜下纖維性變等，特別是增生性疣狀白斑被認(rèn)為是SPC發(fā)生的關(guān)鍵因素[32]。Feng等[33]也發(fā)現(xiàn)，MODL是導(dǎo)致北方地區(qū)HNSCC患者SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，但具有MODL特征的SPC患者的預(yù)后相對(duì)較好。

2.8 蛋白分子標(biāo)志物

HNSCC患者手術(shù)切緣中基質(zhì)金屬蛋白酶9（ma trix metalloproteinase 9，MMP9）、甲狀旁腺樣激素（parathyroid hormone-like hormone，PTHLH）、P53蛋白以及腫瘤中黑色素瘤分化相關(guān)基因-7/白細(xì)胞介素-24（melonoma differentiationassociated gene 7/interleukin-24，MDA-7/IL-24）等高表達(dá)與SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10,16,34]。

2.9 基因多態(tài)性

近年來大量文獻(xiàn)[6-15]報(bào)道，致癌物代謝、DNA修復(fù)、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)過程相關(guān)基因的多態(tài)性可能通過影響其蛋白功能或表達(dá)來增加HNSCC患者SPC發(fā)生的遺傳易感性。

3 SPC發(fā)生的分子機(jī)制

3.1 細(xì)胞周期調(diào)控分子

細(xì)胞周期調(diào)控過程主要涉及細(xì)胞周期蛋白（cyclin）和細(xì)胞周期依賴性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）兩大家族，其中cyclin可通過與CDK結(jié)合形成cyclin/CDK復(fù)合物并激活特異性CDK來磷酸化各種相應(yīng)的底物蛋白并催化其活性，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)程[35]。Rettori等[9]發(fā)現(xiàn)，HNSCC中細(xì)胞周期蛋白A1（cyclinA1，CCNA1）高甲基化與SPC的形成密切相關(guān)[21]。轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)附近基因啟動(dòng)子高甲基化常會(huì)導(dǎo)致基因沉默，進(jìn)而導(dǎo)致基因喪失功能，45%的原發(fā)性HNSCC組織及細(xì)胞系中CCNA1基因啟動(dòng)子發(fā)生了高甲基化[9]。CCNA1基因啟動(dòng)子高甲基化可通過使CCNA1蛋白表達(dá)下調(diào)來抑制細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，從而促進(jìn)癌前細(xì)胞的增殖優(yōu)勢，并導(dǎo)致對(duì)新致癌物敏感的祖克隆細(xì)胞群體擴(kuò)增，這些病變可積累致癌事件并可導(dǎo)致SPC形成[9]。P21和P27屬于細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控因子，它們的基因多態(tài)性可通過影響細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡以及DNA修復(fù)等過程參與SPC的形成[11-12]。HNSCC中P21（C98A和C70T）單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide poly morphisms，SNP）單獨(dú)或聯(lián)合均可使SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但兩種SNP的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)基因型對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響與患者的年齡、性別、吸煙等情況具有顯著的交互效應(yīng)，此外，P27（T109G）SNP可單獨(dú)或與P21（C98A和C70T）SNP共同聯(lián)合增加HNSCC患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP）

TIMP是一類參與細(xì)胞外基質(zhì)降解的肽酶，MMP活性增強(qiáng)或TIMP活性降低可通過破壞細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡來促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，因此，高甲基化對(duì)TIMP表達(dá)的抑制和MMP細(xì)胞外基質(zhì)降解調(diào)節(jié)活性喪失可能是導(dǎo)致SPC發(fā)生的原因[9]。HNSCC中TIMP-3和CCNA1高甲基化與SPC的發(fā)生有關(guān)[9]。甲基化酶抑制劑可通過增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療藥物的敏感性來增強(qiáng)化學(xué)治療的效果，因此，其可作為SPC高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者治療后的一種輔助治療手段[36]。de Carvalho等[10]發(fā)現(xiàn)，HNSCC陰性手術(shù)切緣中MMP9和PTHLH高表達(dá)與SPC發(fā)生有關(guān)，因此建議將逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcri ption-polymerase chain reaction，RT-PCR）作為篩選SPC高危人群的檢測方法，從而協(xié)助外科醫(yī)生確定足夠的手術(shù)切除范圍和合適的治療計(jì)劃。

3.3 胰島素樣生長激素因子（insulin-like growth factor，IGF）/胰島素樣生長激素因子受體（insulin-like growth factor receptor，IGF-R）

IGF-1可通過作用于IGF-1R等途徑來調(diào)控細(xì)胞增殖和分化，抑制細(xì)胞凋亡[37]。IGF-1高表達(dá)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGF-binding protein，IGFBP）-3低表達(dá)以及IGF-1/IGFBP-3比值增高與頭頸癌、乳腺癌等多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加有關(guān)[37-38]。Wu等[13]研究HNSCC患者血清中IGF-1和IGFBP-3的表達(dá)水平與SPC發(fā)生的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，血清中IGF-1表達(dá)增高和IGFBP-3表達(dá)極低或極高均與SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。IGFBP-3表達(dá)水平較低時(shí)，大部分IGF-1為游離狀態(tài)，它可通過與IGF-1R結(jié)合來促進(jìn)細(xì)胞增殖，因此，IGFBP-3水平較低可能為SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素；IGFBP-3表達(dá)水平較高時(shí)，IGFBP-3可通過與IGF-1結(jié)合，減少高水平IGF-1對(duì)IGF-1R的抑制作用，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，因此，IGFBP-3表達(dá)極高可能也是SPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[13]。

3.4 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）

GST作為參與致癌物解毒過程的藥物代謝酶，可通過提高致癌代謝產(chǎn)物的水溶性來促進(jìn)其排出體外，而GST基因多態(tài)性可通過降低解毒作用來參與SPC的形成[8]。GST同工酶家族包括細(xì)胞溶質(zhì)GST和微粒體GST，細(xì)胞溶質(zhì)GST主要參與有毒異生物質(zhì)和內(nèi)生物質(zhì)的代謝，微粒體GST主要參與花生四烯酸的代謝。原發(fā)性HNSCC附近正常黏膜中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1（glutathione S- transferase P-1，GSTP1）、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M（glutathione S-transferase M，GSTM）和谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶A（glutathione S-transferase A，GSTA）高表達(dá)對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有重要的臨床意義[39]。SNP是人類基因遺傳變異中最常見的多態(tài)形式，Zafereo等[8]通過評(píng)估1 600例HNSCC患者GSTM1和GSTP1基因多態(tài)性與SPC發(fā)生的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，GSTP1 ll105Val多態(tài)性可使SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且多個(gè)GST危險(xiǎn)基因的聯(lián)合基因型對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的影響更大。Minard等[40]表明，GSTM1缺失型基因與早期HNSCC治療后SPC發(fā)生的遺傳易感性增加有關(guān)，而誘變劑敏感性試驗(yàn)對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并不能起到很好的評(píng)估作用。谷胱甘肽過氧化物酶1（glutathione peroxidase1，GPX1）是機(jī)體內(nèi)廣泛存在的一種過氧化物分解酶，它可以催化谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為氧化谷胱甘肽，將毒性過氧化物還原為無毒性的羥基化合物，從而維持體內(nèi)活性氧的代謝平衡和保護(hù)細(xì)胞免受DNA氧化損傷，而GPX1基因多態(tài)性可能會(huì)影響HNSCC患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[41-42]。

3.5 FAS受體/FASL配體

FAS/FASL系統(tǒng)在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面起著重要的作用，F(xiàn)AS/FASL系統(tǒng)發(fā)生遺傳變異可通過FAS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡使癌細(xì)胞能夠逃避人體免疫系統(tǒng)的攻擊和監(jiān)視，而發(fā)生免疫赦免或者通過FAS/FASL基因多態(tài)性使其蛋白的功能或表達(dá)發(fā)生異常來干擾FAS/FASL介導(dǎo)的凋亡過程來促進(jìn)包括HNSCC及其SPC在內(nèi)的腫瘤形成[43-44]。FAS/FASLG基因中有多個(gè)SNP可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生異常，且部分已被證實(shí)與HNSCC患者的SPC形成有關(guān)[14,42]。Lei等[43]通過研究1 286例HNSCC患者4種FAS/FASLG基因SNP（FAS-1377 G＞A、FAS-670 A＞G、FASLG-844 C＞T、FASLG-124 A＞G）與SPC發(fā)生的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AS-670 AG/GG或FASLG-844 CT/TT變異基因型患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著聯(lián)合基因型中危險(xiǎn)基因數(shù)目的增加而增加，因此，F(xiàn)AS/FASLG基因多態(tài)性可作為HNSCC患者SPC高危人群的評(píng)估指標(biāo)。此外，F(xiàn)AS/FASLG基因多態(tài)性對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響與原發(fā)性癌的生長部位有關(guān)，F(xiàn)AS670基因多態(tài)性與非口咽癌（口腔、喉、喉咽部）患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，F(xiàn)ASLG844基因多態(tài)性與口咽癌患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這提示FAS/FASLG基因多態(tài)性可能以腫瘤生長部位特異性的方式來影響HNSCC患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。

3.6 P53相關(guān)基因

P53相關(guān)基因在DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控以及防止煙草等致癌物引起的基因突變方面起著重要作用[15]。Homann等[16]發(fā)現(xiàn)，HNSCC手術(shù)切緣中P53蛋白高表達(dá)與SPC發(fā)生明顯相關(guān)，因此，建議將手術(shù)切緣中P53蛋白免疫組織化學(xué)（immunohistochemical，IHC）染色檢測作為SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法。有文獻(xiàn)[17]報(bào)道，HNSCC手術(shù)切緣中P53基因突變可能會(huì)增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但也有學(xué)者對(duì)于通過分析原發(fā)性HNSCC癌旁正常黏膜中P53基因突變來預(yù)測SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可行性提出了質(zhì)疑，因?yàn)?，他們發(fā)現(xiàn)上消化道SCC癌旁正常黏膜中P53突變與SPC的發(fā)生無明顯的相關(guān)性[45]。Boscolo-Rizzo[46]認(rèn)為，造成癌旁正常黏膜中P53突變是否可作為SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)爭議的主要原因在于不同學(xué)者選取的檢測部位不同，他認(rèn)為P53突變或其他分子的分析都應(yīng)選取距腫瘤周圍7 cm以內(nèi)的正常黏膜。Daher等[47]發(fā)現(xiàn)，HPV分型和P53突變分析對(duì)于HNSCC肺轉(zhuǎn)移和SPC的鑒別具有重要的診斷價(jià)值。近年來，有大量文獻(xiàn)[48]報(bào)道，P53相關(guān)基因的多態(tài)性與HNSCC患者SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的遺傳易感性增加有關(guān)，HNSCC中P53（codon 72）SNP與個(gè)體SPC形成的遺傳易感性增加有關(guān)，可通過改變化學(xué)治療、放射治療或者兩者所致受損DNA的修復(fù)能力來影響SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[49]發(fā)現(xiàn)，p14ARF基因SNP與HNSCC患者SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。P73基因G4C14-to-A4T14雙核苷酸多態(tài)性產(chǎn)生的變異基因型對(duì)HNSCC患者SPC的發(fā)生和無SPC生存有較好的保護(hù)作用，雖然這種基因變異對(duì)其功能的影響尚不清楚，但堿基GC變?yōu)锳T容易形成莖環(huán)，從而影響P73的翻譯效率和基因表達(dá)，進(jìn)而改變包括SPC在內(nèi)的癌癥形成[6]。P53（codon 72）SNP和P73（G4C14-to-A4T14）多態(tài)性可共同增加SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且這兩種多態(tài)性的聯(lián)合分析對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估更加準(zhǔn)確[7]。Jin等[15]研究P53相關(guān)基因P53、P73、鼠雙微體基因2（murine dou bleminute 2，MDM2）、鼠雙微體基因4（murine doubleminute 4，MDM4）、p14ARF等的9種基因多態(tài)性的聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)基因型對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，每一種P53相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加都有一定的影響，但SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著聯(lián)合基因型中危險(xiǎn)基因數(shù)目的增加而增加。由此可見，P53相關(guān)基因多態(tài)性的聯(lián)合分析對(duì)于SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估可能比測量單一基因多態(tài)性更加準(zhǔn)確，此外，同時(shí)檢測同一信號(hào)通路中多個(gè)基因的多態(tài)性對(duì)SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響為SPC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了一種新的研究思路。

3.7 DNA修復(fù)基因

DNA修復(fù)系統(tǒng)在保護(hù)基因組免受乙醇、煙草和紫外線等環(huán)境致癌物的破壞方面發(fā)揮著重要的作用，其中核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair，NER）通路是環(huán)境致癌物所致DNA損傷的反應(yīng)中樞，這個(gè)反應(yīng)途徑中DNA的修復(fù)效率可能是由遺傳因素所決定，并以此來調(diào)節(jié)HNSCC及其SPC的形成風(fēng)險(xiǎn)[50-51]。NER基因多態(tài)性可顯著影響NER基因的DNA修復(fù)效率，而NER基因的DNA修復(fù)能力降低與癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[51]。Zafereo等[51]研究7個(gè)NER基因多態(tài)性與SPC形成的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，DNA修復(fù)基因著色性干皮病基因C（xeroderma pigmentosum group C，XPC）Ala499Val多態(tài)性對(duì)SPC發(fā)生具有適度的保護(hù)作用，而在顯性模型中NER核心基因多態(tài)性可聯(lián)合增加SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，提高對(duì)DNA修復(fù)途徑中遺傳變異累積效應(yīng)的了解，有助于識(shí)別SPC的高危人群?；蜻z傳的DNA修復(fù)能力還可通過消除煙草引起的DNA損傷來調(diào)節(jié)個(gè)體對(duì)煙草相關(guān)癌癥發(fā)生的易感性，具有XPC Ala499Val多態(tài)性的患者可明顯減少苯并（a）芘二醇環(huán)氧化物和γ輻射引起的DNA損傷[52]。X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因（X ray repair cross complementing，XRCC）在DNA單鏈斷裂修復(fù)和NER中起著重要的作用，OSCC中DNA修復(fù)基因XRCC3 241Met多態(tài)性與SPC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，XRCC1 399Gln多態(tài)性與原發(fā)性O(shè)SCC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[53]。

4 展望

SPC形成是導(dǎo)致HNSCC患者遠(yuǎn)期生存率下降的主要原因之一，因此，術(shù)前準(zhǔn)確篩選SPC發(fā)生高危人群和術(shù)后定期隨訪對(duì)于提高患者的生存率和預(yù)后具有重要的臨床意義。近年來，隨著熒光原位雜交技術(shù)、聚合酶鏈反應(yīng)、DNA芯片、SNP芯片和二代測序技術(shù)等分子檢測技術(shù)的不斷發(fā)展，這不僅使得快速而準(zhǔn)確地同時(shí)分析成千上萬種基因的表達(dá)水平、突變和多態(tài)性成為可能，而且使得SPC的分子診斷結(jié)果更加準(zhǔn)確。雖然，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種與SPC形成可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素及分子機(jī)制，但這些對(duì)于準(zhǔn)確地預(yù)防、診斷和治療SPC還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，此外，SPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)也亟待進(jìn)一步改進(jìn)和完善。