朱 青，王 健，楊 蕙，孟 盼，柳 卓

(1.湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長(zhǎng)沙 410013;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)/湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，湖南長(zhǎng)沙 410208;3.長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長(zhǎng)沙 410015;4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，湖南長(zhǎng)沙 410007)

乳腺癌已成為全球女性中發(fā)病率和病死率均居首位的惡性腫瘤[1]。近年來(lái)的研究一致認(rèn)為，癌癥患者普遍表現(xiàn)出明顯的情緒不穩(wěn)定，特別是抑郁情緒。同時(shí)，抑郁會(huì)減少癌癥患者20%～30%的生存時(shí)間[2]。促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)被認(rèn)為與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[3]，同時(shí)也參與了抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展[4]，其是否與乳腺癌伴發(fā)抑郁癥相關(guān)，值得關(guān)注。此外，多巴胺(DA)和五羥色胺(5-HT)等單胺神經(jīng)遞質(zhì)被認(rèn)為與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，其在乳腺癌伴發(fā)抑郁癥患者體內(nèi)是否也發(fā)生了改變，筆者查閱文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道。故本研究分別檢測(cè)了乳腺癌伴發(fā)和不伴發(fā)抑郁癥患者外周血中細(xì)胞因子和單胺神經(jīng)遞質(zhì)的水平，并通過(guò)對(duì)比分析，深入探討上述指標(biāo)與乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年1-12月在湖南省腫瘤醫(yī)院住院的乳腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：21～65歲女性乳腺癌患者；疾病分期為Ⅰ～Ⅳ期；在過(guò)去的3個(gè)月內(nèi)完成了乳腺癌的初步治療(手術(shù)、放療、化療)，但未接受內(nèi)分泌治療；患者本人交流清晰，自愿配合調(diào)查；近2周未使用各種生物制劑、免疫抑制劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、其他精神病類(lèi)用藥；無(wú)自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，且近2周無(wú)感染性疾病病史和發(fā)熱史。排除標(biāo)準(zhǔn)：導(dǎo)致認(rèn)知功能存在障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素，如自身免疫疾病或胰島素依賴型糖尿病；長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇或激素類(lèi)藥物；2周內(nèi)有重大生活應(yīng)激事件發(fā)生等。另隨機(jī)選取身心健康的女性45例作為對(duì)照組。所有納入研究的患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1量表評(píng)定 研究對(duì)象入組后，采用貝克抑郁自評(píng)量表(BDI)，由2名精神科主治醫(yī)師對(duì)所有被試者進(jìn)行抑郁程度判定。根據(jù)評(píng)分結(jié)果，將所有乳腺癌患者分為兩組：乳腺癌伴抑郁癥組71例；乳腺癌不伴抑郁癥組53例。

1.2.2細(xì)胞因子和單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè) 入選患者于早晨6:00-8:00抽取空腹靜脈血，采用4 ℃ 1 200 r/min離心15 min后，收集血清。隨后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血樣中IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子和DA、5-HT等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1細(xì)胞因子檢測(cè)結(jié)果 與對(duì)照組比較，乳腺癌患者無(wú)論是否伴有抑郁癥，其血清中的IL-6、TNF-α等炎性因子水平均顯著升高(P<0.01)。而與未伴發(fā)抑郁癥的乳腺癌患者相比，伴發(fā)抑郁癥后，患者血清中炎癥因子水平進(jìn)一步顯著增強(qiáng)(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 血清中IL-6和TNF-α水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01；與乳腺癌不伴發(fā)抑郁癥組比較，#P<0.01

2.2單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)結(jié)果 與對(duì)照組比較，乳腺癌伴發(fā)抑郁癥患者血清中5-HT、DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平顯著降低(P<0.01)，但不伴發(fā)抑郁癥的乳腺癌患者血液中的神經(jīng)遞質(zhì)未見(jiàn)有顯著性差異。與乳腺癌不伴發(fā)抑郁癥組比較，伴發(fā)抑郁癥組患者血清神經(jīng)遞質(zhì)亦顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 血清中5-HT和DA水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01；與乳腺癌不伴發(fā)抑郁癥組比較，#P<0.01

2.3IL-6、TNF-α、DA、5-HT與乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的相關(guān)性分析 Pearson分析發(fā)現(xiàn)，IL-6和TNF-α與乳腺癌伴發(fā)抑郁癥患者的BDI評(píng)分呈正相關(guān)，r值分別為0.348和0.887，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而DA和5-HT與BDI評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，r值分別為-0.763和-0.838，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血清IL-6、TNF-α、DA、5-HT與乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的相關(guān)性

2.4乳腺癌患者伴發(fā)抑郁癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素 以乳腺癌是否伴發(fā)抑郁癥為應(yīng)變量，以IL-6、TNF-α、DA、5-HT為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，TNF-α是乳腺癌患者伴發(fā)抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

抑郁的發(fā)生不僅可直接影響患者的情緒和認(rèn)知，影響患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)導(dǎo)致乳腺癌的預(yù)后不良。楊明慧等[5]研究認(rèn)為，乳腺癌化療后合并抑郁患者存在總體認(rèn)知和記憶功能下降現(xiàn)象，并推測(cè)抑郁可能進(jìn)一步加重乳腺癌術(shù)后或化療后的認(rèn)知障礙。故尋找乳腺癌并發(fā)抑郁癥患者的異常血液指標(biāo)，有助于更好地進(jìn)行乳腺癌并發(fā)抑郁癥的臨床防治工作。

促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α被認(rèn)為與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。乳腺癌患者血清IL-6表達(dá)顯著高于健康人群，且乳腺癌越嚴(yán)重，IL-6水平越高[6]。而TNF-α在預(yù)后較差的三陰性乳腺癌中表達(dá)率更高，且與乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥有關(guān)[7]。此外，IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子與非器質(zhì)性抑郁癥之間也存在著密切的聯(lián)系，其可通過(guò)激活患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)引起神經(jīng)-內(nèi)分泌紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，乳腺癌伴發(fā)及不伴發(fā)抑郁癥患者的血清IL-6和TNF-α水平顯著升高。與乳腺癌不伴發(fā)抑郁癥患者相比，伴發(fā)抑郁癥的乳腺癌患者血清細(xì)胞因子水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步通過(guò)Pearson分析發(fā)現(xiàn)，IL-6和TNF-α水平與乳腺癌患者的抑郁程度呈正相關(guān)。采用二元Logistic分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α是乳腺癌伴發(fā)抑郁癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。故研究認(rèn)為，乳腺癌患者的抑郁發(fā)生與其血清IL-6和TNF-α的水平變化密切相關(guān)。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者血清中IL-6和TNF-α水平對(duì)于乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的早期診斷具有重要的臨床價(jià)值。

5-HT和DA等神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，但臨床腦部測(cè)量難度較大，故通過(guò)檢測(cè)血液中神經(jīng)遞質(zhì)的水平反映腦部水平得到了更加廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用[8-9]。較多臨床研究已證實(shí)，抑郁癥患者血清5-HT和DA水平明顯降低，抗抑郁治療可有效逆轉(zhuǎn)其在外周循環(huán)中的水平[10]。但是在乳腺癌并發(fā)抑郁癥患者體內(nèi)，單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平是否異常，尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，乳腺癌無(wú)抑郁癥患者循環(huán)血中的5-HT和DA水平均無(wú)顯著性差異；但乳腺癌伴發(fā)抑郁癥患者血清5-HT和DA水平顯著降低。進(jìn)一步通過(guò)Pearson分析發(fā)現(xiàn)，5-HT和DA與乳腺癌患者的抑郁程度呈負(fù)相關(guān)。因此，檢測(cè)乳腺癌伴發(fā)抑郁癥患者的5-HT和DA水平，對(duì)于有效防治乳腺癌伴發(fā)抑郁癥，針對(duì)性預(yù)防患者情緒異常和認(rèn)知功能下降，具有較好的參考價(jià)值。

4 結(jié) 論

IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子不僅可有效反映出機(jī)體的炎癥狀態(tài)，還可影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和DA等的合成和分泌，參與抑郁癥等腦疾病的發(fā)生[11]。故本實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，細(xì)胞因子水平增加與單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平降低可能參與了乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，可用于乳腺癌伴發(fā)抑郁癥的臨床監(jiān)測(cè)。