池 艷 覃 捷 黃紅藝 莫偉英 何 冰 黃泰帥 譚衛(wèi)紅

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)與遺傳中心，南寧市 530021，電子郵箱：chiyan986@163.com)

體外受精(invitrofertilization，IVF)-胚胎移植(embryo transfer，ET)是一項(xiàng)重要的輔助生殖技術(shù)。在IVF-ET過程中子宮平滑肌的痙攣性收縮是妨礙胚胎著床的原因之一，如何抑制子宮平滑肌痙攣性收縮從而改善IVF-ET患者的妊娠結(jié)局是目前研究的熱點(diǎn)之一[1-3]。曾有學(xué)者報(bào)告間苯三酚可以緩解子宮平滑肌收縮，抑制子宮蠕動(dòng)波，在一定程度上改善妊娠結(jié)局[4]。本研究觀察間苯三酚對首次行IVF-ET患者的妊娠結(jié)局是否具有改善作用，為制定臨床方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2017年12月在我院生殖醫(yī)學(xué)與遺傳中心首次行IVF-ET助孕的130例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<40歲；(2)IVF-ET促排方案為短效長方案，且該周期有≥3個(gè)成熟卵泡生長；(3)不孕因素為單純輸卵管因素；(4)移植兩個(gè)D3胚胎；(5)移植日子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卵巢功能減退，卵巢低反應(yīng)的患者；(2)移植困難患者；(3)合并子宮肌瘤、先天性子宮畸形、宮腔粘連史、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉、移植前有宮腔積液等明確影響胚胎著床的因素者。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為對照組和觀察組各65例。兩組夫妻雙方的年齡、不孕年限、不孕類型、女方的體質(zhì)指數(shù)及雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)卵泡數(shù)目比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，有可比性，見表1。本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 治療方法 兩組均進(jìn)行常規(guī)黃體支持至移植后2周，測血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)濃度確認(rèn)是否生化妊娠，若生化妊娠則繼續(xù)黃體支持至移植后4周，B超檢查有無孕囊及原始血管搏動(dòng)以確認(rèn)臨床妊娠，如臨床妊娠則繼續(xù)黃體期支持到移植后8周，常規(guī)黃體支持治療包括：黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：150104/150403)肌肉注射，40 mg/d，1次/d，口服地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals公司，批號(hào)：348924/353216)，20 mg/次，2次/d。觀察組患者在胚胎移植前1 d開始至移植后3 d，每天上午7～8點(diǎn)、下午2～3點(diǎn)給予間苯三酚注射液(南京恒生制藥有限公司，批號(hào)：150103/160907)肌肉注射，40 mg/次。對照組不給予間苯三酚注射液治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者IVF基礎(chǔ)情況。(2)比較兩組患者生化妊娠率(生化妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù))、臨床妊娠率(臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù))、胚胎著床率(胚胎著床數(shù)/移植胚胎總數(shù))、異位妊娠率(異位妊娠周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))、多胎率(多胎周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))、流產(chǎn)率(流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù))、活產(chǎn)率(活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期數(shù))，其中將移植后2周血HCG陽性定義為生化妊娠，移植后4周B超提示宮內(nèi)或?qū)m外有孕囊定義為臨床妊娠，若孕囊未在宮內(nèi)，定義為異位妊娠；多胎包括單卵雙胎及雙卵雙胎(本研究未出現(xiàn)三胎妊娠)；單胎及單卵雙胎者的胚胎著床數(shù)計(jì)為1，雙絨毛膜雙胎者的胚胎著床數(shù)計(jì)為2。(3)對比兩組新生兒畸形率，新生兒畸形率=畸形胎兒數(shù)/出生胎兒總數(shù)×100%。(4)記錄用藥不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用 SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者IVF基礎(chǔ)情況比較 兩組的促性腺激素(gonadotropin,Gn)使用時(shí)間及用量、使用HCG日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者IVF基礎(chǔ)情況比較(x±s)

注：Gn的規(guī)格為75IU/支

2.2 兩組妊娠情況 觀察組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率及活產(chǎn)率均高于對照組(均P<0.05)；兩組的異位妊娠率、多胎率及流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組妊娠情況比較(%)

2.3 兩組新生兒畸形率及不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有新生兒均無出生缺陷，兩組新生兒畸形率均為0。間苯三酚使用過程中及使用后患者均未見有不適主訴，無過敏反應(yīng)。

3 討 論

自1978年世界第一例試管嬰兒誕生以來，人工輔助生殖技術(shù)飛速發(fā)展，很多影響生育的因素都能通過人工輔助生殖技術(shù)來解決。IVF-ET應(yīng)用于臨床已經(jīng)幾十年，但臨床妊娠率仍不十分滿意，ET植入率低仍然是困擾生殖醫(yī)生的重大難題之一。胚胎植入是妊娠過程的重要環(huán)節(jié)，通常被分為3個(gè)階段，即胚胎黏附到內(nèi)膜上皮、突破上皮細(xì)胞基底膜以及侵入已蛻膜化的基質(zhì)細(xì)胞中建立母胎循環(huán)，三者缺一不可[5]。為了更好地受孕，當(dāng)胚胎將要黏附到子宮內(nèi)膜腔上皮時(shí)，子宮必須處于松弛狀態(tài)，這是胚胎著床和侵入蛻膜化的基質(zhì)細(xì)胞的先決條件。子宮內(nèi)膜與其下層緊密相連，當(dāng)子宮內(nèi)膜下肌層發(fā)生收縮，子宮內(nèi)膜也會(huì)隨之發(fā)生機(jī)械運(yùn)動(dòng)[6]。隨著卵巢激素水平的變化，子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)出周期性的波浪狀運(yùn)動(dòng)，該現(xiàn)象稱為子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波。一般正常情況下，子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的頻率在排卵后會(huì)逐漸減少，至著床窗口期甚至?xí)耆?，這樣更有利于受精卵或配子在母體宮腔內(nèi)黏附、定位及著床[7]。相對安靜的宮腔內(nèi)環(huán)境有利于胚胎著床，因此，各種因素刺激導(dǎo)致子宮異常收縮、子宮內(nèi)膜運(yùn)動(dòng)方式及頻率異常，均有可能會(huì)造成子宮內(nèi)膜異常蠕動(dòng)及功能紊亂，影響胚胎正常著床，進(jìn)而在一定程度上影響妊娠結(jié)局[8]。子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波是子宮內(nèi)膜下肌層和子宮平滑肌的收縮運(yùn)動(dòng)在子宮內(nèi)膜層的表現(xiàn)，是評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)之一[9]。IVF-ET助孕過程中使用的藥物及陰道灌洗、胚胎移植操作等可能會(huì)增加子宮收縮[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IVF周期子宮收縮頻率更高，靜止期出現(xiàn)更晚，超促排卵患者的子宮收縮頻率顯著高于自然周期妊娠者[11]。Fanchin等[12]分析了220個(gè)IVF周期，發(fā)現(xiàn)胚胎移植前子宮收縮頻率明顯增加?？梢奍VF超促排卵周期中子宮處于較為活躍的狀態(tài)，但收縮頻率過于活躍的子宮對妊娠結(jié)局有不利影響[13]。子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)頻率異常會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性，可能是導(dǎo)致胚胎移植失敗的原因之一[14]。通過適當(dāng)?shù)厥褂靡种谱訉m收縮的藥物來抑制子宮內(nèi)膜非正常蠕動(dòng)有助于孕卵著床，改善妊娠結(jié)局[15-16]。

間苯三酚是一種平滑肌解痙藥，屬于親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，其能夠選擇性地作用于痙攣狀態(tài)的子宮平滑肌，有效地緩解子宮收縮，使子宮處于相對靜止的狀態(tài)，有利于胚胎著床，促進(jìn)產(chǎn)程進(jìn)展[17]。間苯三酚無抗膽堿效應(yīng)，故對心血管功能無影響，不會(huì)引起低血壓，目前尚未發(fā)現(xiàn)其有致畸、致癌及致突變的副作用，對胚胎、胎兒發(fā)育無不良影響[18]。美國食品藥品監(jiān)督管理局將其歸為孕期B類藥，可安全應(yīng)用于胚胎移植前后及妊娠期的患者。臨床上，間苯三酚常被應(yīng)用于緩解孕早期子宮異常收縮、減輕孕吐反應(yīng)、預(yù)防先兆流產(chǎn)以及抑制人工流產(chǎn)手術(shù)、取環(huán)手術(shù)、宮腔鏡檢查等宮腔操作引發(fā)的子宮痙攣性疼痛等[19]。Xu等[4]于2013年首次報(bào)告了間苯三酚應(yīng)用在輔助生殖技術(shù)中可以抑制子宮內(nèi)膜的蠕動(dòng)波，提高移植成功率。本研究結(jié)果顯示，使用間苯三酚的觀察組的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率及活產(chǎn)率均高于對照組(均P<0.05)，且兩組IVF基礎(chǔ)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示間苯三酚可以改善IVF-ET助孕患者的妊娠結(jié)局，這可能是因?yàn)殚g苯三酚能抑制子宮異常收縮，有利于提高子宮內(nèi)膜的容受性。此外，兩組的異位妊娠率和流產(chǎn)率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，在用藥過程中未觀察到明顯的不良反應(yīng)以及畸形兒的出生，提示間苯三酚應(yīng)用于IVF-ET安全性較好。

綜上所述，間苯三酚作為一種安全、有效的宮縮抑制劑，可有效改善IVF-ET助孕患者的妊娠結(jié)局。本次研究為小樣本的臨床研究，今后尚需進(jìn)行大樣本多中心的臨床研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證所得結(jié)論，以推廣間苯三酚在輔助生殖技術(shù)助孕領(lǐng)域的應(yīng)用。此外，目前間苯三酚藥物已實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，既有口服片劑進(jìn)行口服，也有注射液進(jìn)行肌肉注射及靜脈點(diǎn)滴，相比于阿托西班等昂貴的子宮收縮抑制劑，間苯三酚更適于在臨床中推廣應(yīng)用。