謝嫣嫣 楊 姣 吳雨荷 龐 強 鄧 珊 馮國生 蒿艷蓉

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心，南寧市 530021，電子郵箱：yyvsyy6912@163.com)

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一。在世界范圍內，宮頸癌發(fā)病率在女性惡性腫瘤中位居第三[1]。2008年，宮頸癌占女性新發(fā)腫瘤病例數的9%及女性腫瘤相關性死亡數的8%，超過85%的病例出現在發(fā)展中國家[2]。美國國家癌癥綜合治療聯盟的治療指南推薦,對于國際婦產科聯合會(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期為ⅠB2、ⅡA2或者ⅡB的局部晚期宮頸癌患者以同期放化療作為標準一線治療方案，其中推薦順鉑單藥方案或順鉑聯合5-氟尿嘧啶方案作為一類方案用于同期放化療[3]。但順鉑可引起嚴重的消化道反應、腎毒性，這使得尋求順鉑的替代物成為目前研究的熱點之一。奈達鉑抗癌機制與順鉑相同，且治療過程中無須水化利尿，腎毒性和胃腸道反應發(fā)生率均較順鉑低，在年齡較大或者重要臟器功能不全的患者中應用時安全性較好[4]。

即使接受同步放化療，ⅠB2期及以上患者的5年生存率僅為50%左右[5]，其治療失敗的原因主要為局部腫瘤未控制或復發(fā)。Horn等[6]發(fā)現早期巨塊型宮頸癌患者盆腔淋巴結轉移及盆腔復發(fā)的概率是局部腫瘤小于4 cm者的2倍。因此進一步提高治療療效十分重要。近年來，宮頸癌的圍手術期治療也一直是研究的熱點[7-8]，但目前關于晚期宮頸癌患者的最佳治療方式仍存在爭議。本研究通過分析調強放療同步奈達鉑化療后行手術治療巨塊型ⅠB2～ⅡB期宮頸癌的近遠期療效以及毒性反應和安全性，以期為此類型宮頸癌治療模式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2012年5月至2014年6月我院臨床腫瘤中心放療科收治的宮頸癌患者70例。入組標準:(1)病理組織學證實為宮頸癌的初治患者；(2)FIGO臨床分期為ⅠB2～ⅡB期；(3)原發(fā)腫瘤可測量(接受治療前行盆腔CT或 MRI平掃+增強檢查)；(4)Karnofsky功能狀態(tài)評分>70分；(5)血紅蛋白≥80 g/L,白細胞計數≥4×109/L,血小板計數≥100×109/L；(6)ALT、AST、總膽紅素、血清肌酐<正常值上限的1.5倍?；颊吣挲g30～65歲，中位年齡48歲；鱗癌62例，腺癌6例，腺鱗癌2例；FIGO分期ⅠB2期17例，ⅡA 12例，ⅡB 41例。本研究符合人體試驗倫理學標準，并獲得廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會的批準，所有患者自愿參加并書面簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 放療：放療方式為調強放療?；颊唧w位為仰臥頭腳位，體模固定胸腹，以層厚4 mm行CT掃描定位，數據重建后傳入MIM醫(yī)生工作站勾畫靶區(qū)及危及器官。大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)為大體腫瘤，計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)在GTV基礎上向前后、左右、上下各擴0.8 cm生成，并根據毗鄰組織特性適當修改,如鄰近腦干等重要器官可適當減少外擴范圍,形成PTV-G。PTV-G處方總劑量為5 300～5 500 cGy，分25次給予，212～220 cGy/次,每天1次，每周5次。臨床靶區(qū)(clinical tumor volume,CTV)為高危預防區(qū)，上至L4～5水平，下至閉孔下緣或視腫瘤侵犯范圍而定，包括大體腫瘤、子宮、宮旁組織、部分髂總、髂內、髂外、骶前淋巴結引流區(qū)和腫瘤可能侵犯的區(qū)域，CTV向前后、左右、上下各擴0.8 cm生成PTV1，PTV1處方總劑量為4 500～5 000 cGy，分25次給予，180～200 cGy/次，每天1次，每周5次。

1.2.2 化療：給予奈達鉑每周方案同步化療。奈達鉑30 mg/(m2·次)，每周1次，調強放療的第1天同步開始應用，放療期間連續(xù)應用5周。

1.2.3 手術：同步放化療完成后2～3周復查盆腔磁共振，根據實體瘤療效判定標準[9]評估腫瘤明顯消退后行根治性子宮切除術+盆腔淋巴結清掃術。術后達到病理完全緩解者38例(54.29%)，肉眼可見腫瘤殘余者5例(7.14%)，顯微鏡下可見腫瘤殘余者27例(38.57%)，表現為淋巴結陽性及淺肌層腫瘤殘余。對于術后病理報告顯示有腫瘤殘留、盆腔淋巴結轉移、宮旁浸潤、脈管浸潤、腫瘤侵犯宮頸間質深層、手術切緣陽性等高危因素的患者，術后2周繼續(xù)給予輔助化療。輔助化療方案：紫杉醇 135 mg/(m2·次)及奈達鉑80 mg/(m2·次)，均為第1天使用，21 d為1個周期，共4個周期。術后無上述高危因素的患者給予定期復查。

1.3 療效評估 (1)近期療效：同步放化療完成后2～3周評價療效，按照實體瘤療效判定標準[9]分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。(2)遠期療效：術后2年每3個月回院復查肺部、腹部CT及盆腔MRI，術后3～5年每6個月回院復查1次，了解有無腫瘤復發(fā)、轉移，并統(tǒng)計生存情況。末次隨訪時間為2017年10月。

1.4 不良反應 急性放療相關不良反應的評價標準使用急性放射并發(fā)癥評價標準[10]?；熛嚓P不良反應使用世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性與亞急性毒副反應分級標準[11]。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數資料以例數(百分比)表示，生存率采用壽命表法進行分析。

2 結 果

2.1 毒副反應發(fā)生情況 同步放化療期間Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少的發(fā)生率分別為7.14%、4.29%，Ⅲ、Ⅳ度血小板降低的發(fā)生率均為8.57%，Ⅲ、Ⅳ度惡心、嘔吐的發(fā)生率分別為8.57%、2.86%，Ⅲ、Ⅳ度血紅蛋白減少的發(fā)生率分別為7.14%、5.71%。見表1。

表1 70例患者毒副反應發(fā)生情況[n(%)]

2.2 近期療效 70例患者中，達到CR者共43例(61.43%)，達到PR者27例(38.57%)，無患者評價為SD及PD。

2.3 遠期療效 治療結束后所有患者均獲得隨訪，2年內每3個月返院復查1次，術后3～5年每半年返院復查1次，部分未返院復查患者采用電話隨訪，無失訪患者。截至末次隨訪時間，共20例(28.57%)患者死亡，其中12例局部復發(fā)，8例遠處轉移；50例(71.43%)患者存活，38例無疾病生存，7例局部復發(fā)，5例遠處轉移。患者1年生存率為100.0%，2年生存率為89.0%，3年生存率為73.0%。

3 討 論

既往有大規(guī)模臨床研究結果證實，以順鉑為基礎的同步放化療使局部晚期宮頸癌患者的生存率提高了30%～50%[12-13]，但順鉑嚴重的消化道反應以及腎毒性限制了其在部分患者中的應用，且患者依從性及耐受程度均欠佳。在相同劑量下，奈達鉑對腎臟的累積毒性只有順鉑的40%，對腎臟的毒性較低[14]。本研究使用了奈達鉑化療方案，化療期間Ⅲ、Ⅳ度不良反應發(fā)生率均小于10%，提示多數患者均有較好的耐受性。在婦科惡性腫瘤的治療中，有學者發(fā)現奈達鉑比順鉑可獲得更好的療效，對宮頸癌的有效率高達70.7%[4]。本研究結果也顯示，在完成含奈達鉑的同步放化療2～3周后，所有患者均達到CR或PR，其中CR者比例達61.4%，因此使用奈達鉑或許會有更多的臨床獲益。

目前，和單純放療相比，同步放化療可使局部晚期宮頸癌患者的5年生存率提高6%[15]。有研究結果顯示，和標準的同步放化療相比，新輔助化療后再行根治性手術未表現出明顯的優(yōu)勢，而以鉑類為基礎的同步放化療可以取得更長的無疾病生存期[16-17]。針對ⅠB～ⅡB期的宮頸癌患者，相對于化療聯合手術，單純化療有更高的局部復發(fā)率[18]，因此也不被推薦。盡管同步放化療是目前標準的治療方案，但仍存在腫瘤殘余的可能，這可造成較差的預后，因此有學者研究了同步放化療再行其他的治療是否有更好的生存獲益。有研究表明，對于同步放化療后未達到CR的患者再行化療生存仍然獲益，對于達到CR者則無生存獲益[19]。也有研究表明，對于同步放化療后再行手術治療能夠有更好的局部控制率及更高的總體生存率[20]。本研究中，70例宮頸癌患者接受同步放化療序貫手術治療，1年生存率達100.0%，2年生存率達89.0%，3年生存率為73.0%，與Ujihira等[7]報告的結果相似。

有研究結果顯示，對于同步放化療后再行手術治療的患者，淋巴結陰性患者的無疾病生存期較淋巴結陽性者更長[21]。而即便分期相同但病理類型不同的宮頸癌患者預后也不同，鱗狀細胞癌患者較非鱗狀細胞癌患者有更長的無疾病生存時間以及更高的5年生存率[22]。在本研究中，70例患者接受同步放化療后再行手術治療，術后病理CR率為54.29%，仍有患者鏡下或者肉眼可見腫瘤殘余。提示通過放化療可降低臨床分期，為手術治療爭取更多機會；同時手術治療后的病理緩解情況，可進一步了解患者淋巴結情況，對判斷預后有一定的提示作用。

綜上所述，奈達鉑引起的嚴重胃腸道反應及血液毒性發(fā)生率較低，耐受性良好，這為局部晚期宮頸癌的化療提供了新的選擇，避免了由于療程延長而降低放療療效，并為后續(xù)手術增加治療機會；而同步放化療序貫手術治療可獲得較好的遠期療效，為ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者提供了一種可行的治療方法。但是由于本研究病例有限，隨訪時間較短，未能做到更長時間的生存分析及具體的分層分析，后續(xù)需要更多的研究探討ⅠB2～ⅡB期局部晚期宮頸癌患者的最適治療方法。