方 珣 曾星若 甘文淵 劉昌璇 陳文莉

維持性血液透析(Maintenance Hemodialysis, MHD)主要用于終末期腎臟疾病(End Stage Renal Disease, ESRD)患者的腎臟替代治療。多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外臨床研究表明，MHD治療是各類(lèi)型認(rèn)知功能損害的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約38%左右[1]。醫(yī)務(wù)人員比較重視調(diào)控代謝產(chǎn)物、平衡內(nèi)環(huán)境、控制其它透析并發(fā)癥，普遍忽視繼發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙(Mild Cognitive Impairment, MCI)的存在[2]。在MHD早期，重視和篩查MCI風(fēng)險(xiǎn)因素并予積極干預(yù)，可及時(shí)防止或和延緩MCI的發(fā)生和加重。目前尚無(wú)充分評(píng)估對(duì)MHD患者繼發(fā)MCI的固有影響[3]，甚至連具體風(fēng)險(xiǎn)因素組成都所知甚少，因而嚴(yán)重影響了繼發(fā)MCI患者的早期識(shí)別[4]。本研究通過(guò)分析MHD患者相關(guān)臨床資料，嘗試構(gòu)建MHD患者M(jìn)CI風(fēng)險(xiǎn)模型，并量化影響因素臨界值，為盡早防治MCI及預(yù)后提供初步依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2016-02—2017-01期間，連續(xù)性納入因ESRD在本院接受MHD治療的454例患者為觀察隊(duì)列，MHD適應(yīng)癥參照文獻(xiàn)[5-7]。所有患者均采用貝朗dialog+及尼普洛SURDLAL55透析機(jī)、碳酸鹽透析液透析、血流量200—250ml/min，每次透析時(shí)間3—4h。透齡一年以上。并排除：(1)接受MHD治療年限≤1年；(2) 影響認(rèn)知功能的相關(guān)既往史：各型腦卒中、腦外傷、嚴(yán)重腦萎縮、精神異常；(3) 急性腎功能衰竭；(4)既往已確診為包括MCI及癡呆的各型認(rèn)知功能障礙的患者；(5) 惡性腫瘤；(6)合并語(yǔ)言、視覺(jué)、聽(tīng)力障礙，易于在量化認(rèn)知功能過(guò)程中產(chǎn)生誤差的患者；(7)長(zhǎng)期酗酒、濫用藥物、各類(lèi)影響精神狀態(tài)藥物(抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、止痛劑)依賴(lài)史；(8)文化程度過(guò)低，不具備基本認(rèn)知能力(文盲)；(9)其它MHD禁忌癥。

1.2 收集臨床資料

所有研究對(duì)象逐一登記相關(guān)資料和信息：(1)性別、年齡、受教育年限、接受透析年齡、已透析年限；(2)測(cè)算體重指數(shù)(Body Mass Index, BMI)，測(cè)定平均動(dòng)脈壓(Mean Arterial Pressure, MAP)、腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular Filtration Rate, GFR)；(3) 相關(guān)量表測(cè)評(píng)：漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)[8]、抑郁自評(píng)量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[9]、社會(huì)支持量表(Social Support Questionnaire, SSQ)[10]、癥狀自評(píng)量表(Symptom Checklist 90, SCL-90)[11]。(4) 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查：血肌酐(Serum Creatinine, Scr)、血尿素氮(Blood Urea Nitrogen, BUN)、白蛋白(Albumin, Alb)、血紅蛋白(Hemoglobin, Hb)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(Transferring Saturation, TSAT)、血清鈣(Calcium, Ca)、全段甲狀旁腺激素(Intact Parathyroid Hormone, iPTH)。

1.3 隨訪

于2017-02—2018-07期間，對(duì)454例MHD患者進(jìn)行隨訪。隨訪時(shí)限為納入研究后為期18個(gè)月，隨訪終點(diǎn)事件為接受MHD患者繼發(fā)MCI或未繼發(fā)MCI。隨訪方式為電話(huà)邀約至專(zhuān)科門(mén)診完成認(rèn)知功能的量化評(píng)定。依據(jù)中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家組于2006年發(fā)布的《中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專(zhuān)家共識(shí)》[7]，MCI具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)以記憶障礙為主訴，且有知情者證實(shí)；(2)日常生活能力不受影響；(3)使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(Minimum Mental State Examination, MMSE)量化具體認(rèn)知功能受損情況，MMSE評(píng)分位于24—30分考慮輕度認(rèn)知功能障礙，低于該臨界值考慮癡呆；(4)排除其它非腦外傷引起認(rèn)知功能衰退的疾病，諸如意識(shí)障礙、譫妄、精神異常等。經(jīng)18個(gè)月隨訪，其中7例中途失訪(剔除)，有效隨訪病例447例，最終142例患者繼發(fā)MCI、305例患者于隨訪期內(nèi)認(rèn)知功能正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 MHD 繼發(fā)MCI影響因素分析

2.1.1單變量分析：表1單變量分析結(jié)果顯示，年齡、透析年限、MAP、HAMA量表、SSQ量表、HGB及TSAT為接受MHD患者繼發(fā)MCI的影響因素(P<0.05)。

2.1.2Cox回歸模型多變量分析：表1多變量分析結(jié)果顯示，接受MHD患者繼發(fā)MCI的獨(dú)立影響因素為年齡(HR=3.360,P<0.05)、HAMA量表(HR=2.504,P<0.05)、SSQ量表(HR=1.969,P<0.05)、TSAT含量(HR=2.701,P<0.05)，其中年齡及HAMA量表為危險(xiǎn)性因素，SSQ量表及TSAT為保護(hù)性因素，即：(1)接受MHD患者年齡每增加1歲，隨訪期內(nèi)繼發(fā)MCI幾率增加36.00%；(2)接受MHD患者的HAMA量表評(píng)分每增加1分，隨訪期內(nèi)繼發(fā)MCI的幾率增加50.40%；(3)接受MHD患者的SSQ量表評(píng)分每增加1分，隨訪期內(nèi)繼發(fā)MCI的幾率降低43.10%；(4)接受MHD患者的TSAT每增加1%，隨訪期內(nèi)繼發(fā)MCI幾率降低29.90%。

2.2 MCI影響因素的ROC分析

(1)年齡對(duì)MHD繼發(fā)MCI具有顯著預(yù)測(cè)效果(P<0.05)，年齡臨界值68.317歲顯示最佳預(yù)測(cè)敏感性及特異度；(2)SSQ量表分值對(duì)于MHD繼發(fā)MCI具有顯著預(yù)測(cè)效果(P<0.05)，其分值臨界值18.724，顯示最佳預(yù)測(cè)敏感性及特異度；(3)TSAT對(duì)于MHD繼發(fā)MCI具有顯著預(yù)測(cè)效果(P<0.05)，TSAT臨界值38.162%顯示最佳預(yù)測(cè)敏感性及特異度；(4)HAMA量表分值對(duì)MHD繼發(fā)MCI具有顯著預(yù)測(cè)效果(P>0.05)。見(jiàn)圖1、圖2和表2。

表1 MHD患者繼發(fā)MCI 影響因素分析

表2 用于評(píng)判 MHD 繼發(fā)MCI的ROC曲線相關(guān)參數(shù)

圖1 MHD繼發(fā)MCI危險(xiǎn)性因素的ROC曲線

圖2 預(yù)測(cè)MHD 繼發(fā)MCI保護(hù)性因素ROC曲線

2.3 各種影響因素臨界值對(duì)MHD繼發(fā)MCI時(shí)間窗生存曲線分析

(1)受訪患者447例中，年齡<68.32歲270例、年齡≥68.317歲的患者177例，兩組受試者未繼發(fā)MCI的時(shí)間窗存在顯著差異性(Log-Rank test=5.435，P<0.05)；(2)SSQ量表分值<18.724分183例、≥18.724分264例，兩者未繼發(fā)MCI時(shí)間窗存在顯著差異(Log-Rank test=6.189，P<0.05)；(3)受訪患者447例中，TSAT<38.162%者192例≥38.162% 255例，兩者未繼發(fā)MCI的時(shí)間窗存在顯著差異(Log-Rank test=7.077，P<0.01)。見(jiàn)圖3、圖4、圖5和表3。

表3 影響因素預(yù)測(cè)MHD繼發(fā)MCI后時(shí)間窗生存曲線相關(guān)參數(shù)

圖3 年齡臨界值預(yù)測(cè)MHD繼發(fā)MCI后時(shí)間窗生存曲線

圖4 SSQ量表臨界值預(yù)測(cè)MHD繼發(fā)MCI后時(shí)間窗生存曲線

圖5 TSAT臨界值預(yù)測(cè)MHD繼發(fā)MCI后時(shí)間窗生存曲線

3 討 論

認(rèn)知功能主要包括注意能力、計(jì)算能力、視空間結(jié)構(gòu)能力、抽象思維能力、記憶能力、定向能力和判斷能力等方面。認(rèn)知功能障礙是指器質(zhì)和(或)精神疾患導(dǎo)致機(jī)體感知、思維及記憶等方面受到不同程度的損害[9]。MCI 是介于認(rèn)知功能正常和癡呆之間不穩(wěn)定的過(guò)渡狀態(tài)，包含多種可能轉(zhuǎn)歸，既可穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，也可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為癡呆。認(rèn)知功能障礙可顯著增加ESRD患者的住院率及死亡率，增加患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，影響長(zhǎng)遠(yuǎn)生存質(zhì)量?；颊呓邮躆HD治療后，各項(xiàng)潛在因素如高血壓、高尿酸血癥、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)不良、高血鈣、貧血、各種毒素蓄積等一系列病理生理變化，均為認(rèn)知功能受損的潛在影響因素[4]。當(dāng)前對(duì)于MHD繼發(fā)MCI研究進(jìn)展遲緩的原因大致為：(1)MHD為多因素誘發(fā)的臨床并發(fā)癥，實(shí)驗(yàn)室條件下無(wú)法通過(guò)動(dòng)物模擬血液透析的病理生理學(xué)改變[12]，開(kāi)展基礎(chǔ)研究較困難；(2)認(rèn)知功能損傷尚未引起臨床重視，報(bào)道資料較少，涉及MHD繼發(fā)MCI的研究更少；(3)此類(lèi)研究需要長(zhǎng)期隨訪以明確預(yù)后及與病情關(guān)聯(lián)性，許多醫(yī)院難以有效組織大型臨床試驗(yàn)。

本文通過(guò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，及對(duì)MCI時(shí)間窗的應(yīng)用性驗(yàn)證。得到以下結(jié)果：(1)MHD患者繼發(fā)MCI的風(fēng)險(xiǎn)模型由年齡、HAMA量表、SSQ量表、TSAT含量組成，其中年齡及HAMA量表為危險(xiǎn)性因素，SSQ量表及TSAT為保護(hù)性因素；(2)年齡≥68.317歲、SSQ量表<18.724分、TSAT<38.162%的MHD患者，繼發(fā)MCI時(shí)間窗更短。上述獨(dú)立影響因素臨界值的評(píng)判效能顯著。 但本研究存在以下不足：(1)限于部分患者費(fèi)用問(wèn)題及醫(yī)療保險(xiǎn)審核政策，部分實(shí)驗(yàn)室檢查如炎性標(biāo)志物、半胱甘酸等指標(biāo)未能納入；(2)當(dāng)前量化評(píng)定MCI量表暫無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，除MoCA量表之外，臨床還經(jīng)常使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(Mini-mental State Examination, MMSE)、Addenbrooke改良認(rèn)知評(píng)估量表(Addenbrooke Cognitive Examination, ACE-R)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，各種共識(shí)、量表互不統(tǒng)屬，相互間存在不少出入，因此可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

綜上，本文所獲初步結(jié)果對(duì)臨床干預(yù)MCI提供了部分依據(jù)。今后將對(duì)相關(guān)影響因素繼續(xù)深入研究，使結(jié)果更具推廣性，使臨床充分警惕MHD患者的MCI，及早合理臨床干預(yù)，努力改善患者預(yù)后，切實(shí)提升其遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。