楊雁嫦，朱佩文，邵 毅

0引言

干眼癥(dry eye disease,DED)是由于淚腺分泌不足或淚液排失過多而導致的眼部不適或眼表組織病變的多種疾病總稱。隨著用眼頻率的增加和多種電子設備的普及，DED已成為眼科中最常見的疾病之一[1]。全世界干眼發(fā)病率約為5.5%～33.7%, 女性的發(fā)病率高于男性，且其與人的年齡呈正相關。國內流行病學研究調查顯示, 25歲以上干眼患者為34.2%, 而45歲以上的DED患者甚至可達48.6%[2]，由于我國各地區(qū)衛(wèi)生環(huán)境分布情況不均，因此有的地方發(fā)病率可能更高。DED的發(fā)生不僅與性別和年齡有關，還可由其他因素誘發(fā)，如屈光[3]或白內障手術[4]等。此外，手術也可能使DED癥狀加重，由于進行了眼部手術的患者對治療效果期望較高，因此解決患者圍手術期與術后長期DED的問題十分重要。

DED最常見的類型是蒸發(fā)過強型，這主要是由于瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)引起的。MGD與緊鄰眼瞼皮膚的炎性疾病密切相關，如常見的面部紅斑痤瘡[5]。近期有研究調查顯示，紅斑痤瘡患者多伴有MGD且多發(fā)DED[6]。流行病學研究顯示人群中約10%的人受到面部紅斑痤瘡的困擾，其中大于80%的患者伴隨著MGD[7]。此外，也有少數患者眼部癥狀先于皮膚紅斑痤瘡的發(fā)生[8]，這可能是因為MGD發(fā)生前皮膚紅斑痤瘡以亞臨床形式存在。

以往MGD的治療方式主要是抗炎與物理治療，但是近些年來有關紅斑痤瘡的研究可能為MGD的治療提供了新的方案。強脈沖光(intense pulsed light, IPL)是治療皮膚紅斑痤瘡的主要手段之一。十多年前，Vora等[9]最先注意到用IPL治療紅斑痤瘡時患者DED有顯著改善。此后，一些研究也證實了IPL能緩解干眼[10]癥狀。近年來有研究顯示，對MGD引起的DED患者采取瞼板腺按摩與瞼板腺按摩聯(lián)合強脈沖光的治療措施, 經治療后發(fā)現聯(lián)合治療措施有效地提高了治療的效果[11]。但IPL治療DED的具體治療機制尚未明確，本文綜述IPL治療DED的可能機制，并討論其合理性。

1 IPL治療DED的可能機制

1.1異常血管血栓形成紅斑痤瘡是一種伴有皮膚血管擴張的慢性炎癥，患者常同時患有MGD[7]。雖然其具體聯(lián)系尚未明確，但MGD患者可能因面部紅斑痤瘡的治療而受益。有學者認為紅斑痤瘡擴張的血管釋放了炎癥介質，通過局部血液循環(huán)到達了眼瞼部而引起MGD[12]。

IPL治療對紅斑痤瘡效果較好，原因是由于皮膚中的血紅蛋白將吸收的IPL光能轉化為了熱量，導致血管內皮細胞腫脹，異常血管痙攣收縮形成血栓最終閉塞退化，減少了炎癥介質的來源，由此改善了MGD與DED的癥狀。IPL直接對DED的治療機制可能與上述途徑相似，而近年來的研究結果使之得到了證實[13]。

1.2加熱和液化瞼脂瞼板腺的分泌功能受溫度影響較大[13]，常溫時眼瞼溫度約為33℃。在較高溫度下，瞼板腺分泌的脂質不易粘稠，瞼板腺分泌功能增強從而提高了淚膜穩(wěn)定性。MGD患者瞼板腺分泌的脂質組成可能發(fā)生改變，主要體現在烴鏈構型和脂質間相互作用強度的變化，因此導致MGD患者對溫度的變化更敏感[14]。綜上所述，熱療是MGD及其相關DED的主要治療手段之一。

Craig等[15]曾指出IPL會導致皮膚溫度升高，但并不認為這是IPL使MGD改善的主要原因。他們認為IPL升溫時間短且不明顯(測量顯示溫度升高<1℃)，遠未達到MGD熱療所需要的溫度。但我們需要注意的是，在這項研究中，Craig等[15]是在IPL治療結束且除去導電凝膠后測量的皮膚溫度，因此很難從這個測量結果推斷在IPL治療本身期間眼瞼的溫度。

眼瞼由面部動脈分支的毛細血管和小動脈滋養(yǎng)。數學建模顯示，持續(xù)30ms的單個IPL脈沖可以使大中型血管(直徑大于150μm)中心處的溫度升高到80℃～90℃，高于血栓形成所需的溫度；而在小型(直徑小于60μm)血管中，溫度僅能達到45℃～70℃[16]，這個溫度不足以引起血管的破壞，但能使眼瞼皮膚和瞼板腺的溫度提高幾度，這很有可能是瞼板腺恢復功能的原因。

1.3減少皮膚上皮細胞的更新脫落和腺體阻塞的風險皮膚紅斑痤瘡患者常伴有皮膚上皮細胞更新加快的現象，這類似于頭皮屑生產的機制，大量死亡的上皮細胞與表皮表面分離并產生碎屑。由于瞼板腺導管管壁為類型相同的上皮細胞，脫落時可能聚集，如果皮膚衛(wèi)生情況不理想，很可能會造成瞼板腺阻塞。紅斑痤瘡經IPL治療后上皮細胞更新減慢，可以減少梗阻的幾率，從而使瞼板腺功能恢復。

1.4激活成纖維細胞并增強膠原合成細胞外基質包括膠原蛋白，網狀纖維和彈力蛋白。隨著年齡的增長，三種纖維都有一定程度的松弛，從而影響組織的形狀和彈性。這種情況發(fā)生在眼瞼皮膚則可能導致瞼緣粗糙或眼瞼閉合不完全，從而導致脂質分泌減少，并進一步使淚膜穩(wěn)定性下降，淚液蒸發(fā)量增加。

光調節(jié)可促進成纖維細胞的增殖，并上調膠原纖維的合成[17]。體外研究表明，660nm脈沖光(LED)可使皮膚模型中膠原蛋白表達增強[18]。在另一項體外研究中發(fā)現，IPL(800～1200nm)可使皮膚成纖維細胞增殖加快，還可使膠原蛋白基因的表達增強[19]。

1.5根除蠕形螨蠕形螨以皮脂或瞼板腺分泌物為食，是瞼緣炎和MGD的危險因素之一。在健康人皮膚上，蠕形螨數量較少；而在紅斑痤瘡患者的面部，蠕形螨和芽孢桿菌數量增多，皮脂水平降低。

蠕形螨增殖會導致以芽孢桿菌為代表的眼瞼細菌急劇增加[20]。芽孢桿菌可能會引發(fā)一系列的眼表炎癥反應，其可能的機制是通過促進組織促炎因子[包括抗微生物肽，Toll樣受體，細胞因子，趨化因子和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)][21]分泌增多而引起的急性炎癥反應，急性炎癥反應可轉變成慢性炎癥反應并呈持續(xù)狀態(tài)。芽孢桿菌還會釋放有毒物質，通過改變飽和脂肪與不飽和脂肪的比例來提高其熔點，阻礙分泌造成MGD。 此外，皮脂或瞼脂肪的脂肪酶活性被激發(fā)后的副產物是油酸，可能會導致瞼緣角化和瞼板腺孔堵塞。所有這些都可能加劇并使瞼板腺內的炎癥反應遷延，形成不良循環(huán)。

蠕形螨著色的外骨骼可吸收IPL的能量。組織學分析表明，IPL治療誘發(fā)了蠕形螨凝固和壞死[22]。通過消滅蠕形螨，IPL可減少眼瞼微生物負荷，并且有可能打破炎癥的不良循環(huán)。

1.6調節(jié)促炎和抗炎分子的分泌炎癥在蒸發(fā)過強型DED的發(fā)展中起關鍵作用。對淚膜穩(wěn)定性和滲透壓產生不利影響的因素可誘導眼損傷并引發(fā)炎癥級聯(lián)反應，產生強大的免疫應答，這可能會在眼睛表面造成進一步的損傷，從而形成自我延續(xù)的炎癥循環(huán)。臨床研究一致地指出DED患者眼表的炎癥因子水平明顯升高[23]。這些細胞因子或趨化因子的水平通常與疼痛、淚液不穩(wěn)定性、淚液產生或眼表面完整性相關。

IPL有可能通過上調抗炎細胞因子或下調促炎細胞因子或結合上述兩者來干擾這種炎癥循環(huán)。有研究顯示在體外培養(yǎng)的角質形成細胞中，IPL處理導致白細胞介素-10(IL-10)水平增加了5倍[24]。在成纖維細胞中，IPL對分泌的轉化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)有雙向性：低通量為抑制作用，高通量為增強作用[25]。TGF-β具有的促炎和抗炎作用具體取決于環(huán)境和細胞環(huán)境。作為抗炎劑，TGF-β調節(jié)T細胞的增殖，防止它們遷移到結膜，并抑制NK細胞。還有研究發(fā)現細胞因子IL-6含量在LED光療后受到了下調[26]。同時，IPL通過下調腫瘤壞死因子-α(TNF-α)而減少炎癥損傷。干眼炎癥級聯(lián)反應極其復雜，目前尚不完全清楚。但是可以明確的是IPL可以減少DED患者的炎癥損傷。

1.7抑制MMPs涉及DED發(fā)病的另一類蛋白質是MMPs。這些酶參與細胞外基質重塑，并直接或間接地受到IPL的影響。在皮膚成纖維細胞中，IPL通過下調mRNA水平降低了MMPs的濃度[27]。在角膜上皮細胞中，TNF-α和IL-1可以上調多種MMPs的表達，而IPL可以下調TNF-α的表達來間接使MMPs的表達減少。

1.8活性氧化物紅斑痤瘡引起的炎癥與由嗜中性粒細胞和其它炎性細胞釋放的活性氧化物(reactive oxygen species, ROS)的產生相關[28]。ROS是含有氧的高反應性分子，也被廣泛地稱為自由基。ROS包括超氧化物陰離子(O2-)和羥基自由基(OH-)，異常高水平的ROS可能導致氧化應激[28]。關于可見光照射對ROS水平影響有較大爭論。線粒體和細胞膜細胞色素中可見光的吸收產生ROS，從而可能引起氧化應激，但也有研究顯示應用光導致了ROS水平降低[29]。研究人員已提出光對ROS水平的影響遵循雙相劑量反應，也被稱為Arndt-Schultz曲線。

在低水平的光照射下，ROS的增加被描述為Arndt-Schultz曲線的上升部分。在這種情況下，光照會導致ROS水平上升，從而減少眼瞼上的細菌負荷。在較高的光照水平下，Arndt-Schultz曲線的下降部分可以描述光照射的抗氧化作用。在這部分劑量-反應曲線中，光照會導致ROS水平的降低，從而減少氧化應激和炎癥。

2展望

目前，IPL已被廣泛用于皮膚美容、治療痤瘡等多種皮膚疾病以及非消融性皮膚重塑的增生性瘢痕。淚膜中的脂質層主要由瞼板腺分泌，當脂質層穩(wěn)定時, 可減少淚液蒸發(fā), 保持淚膜的穩(wěn)定性。若MGD會導致脂質分泌減少，使得淚膜的穩(wěn)定性下降，淚液蒸發(fā)增加，從而導致DED。近年來有研究顯示，MGD患者的瞼緣分布有新生血管, IPL與皮膚接觸時可以被皮膚中的血紅蛋白和黑色素吸收,轉化為熱。異常血管內的氧合血紅蛋白會優(yōu)先吸收IPL光能,從而使組織升溫, 當血管溫度帶達到其的損傷閾值時, 就可破壞血管使其閉塞退化, 進而對MGD患者的癥狀和體征進行改善[30]。據全文所述，IPL可能通過形成眼部皮膚的異常血管血栓、加熱瞼板腺和液化瞼板腺分泌物、減少皮膚上皮細胞的更新、激活成纖維細胞并增強膠原合成、根除蠕形螨減少細菌負荷、調節(jié)抗炎劑和MMPs干擾炎癥周期以及降低ROS水平等途徑緩解MGD和DED的癥狀。這些因素中的任何一個都有可能是IPL治療DED的機制，但也可能包含多種因素的協(xié)同作用。隨著IPL在DED治療中的應用越來越廣泛，各種作用機制的具體貢獻將得到進一步闡明。而IPL不僅作為一種美容技術，還將作為一種醫(yī)療技術在臨床治療上大放異彩。