王佳蓓 陳風(fēng) 劉瑩 王滌非

1中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌科，沈陽 110001； 2中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽 110013

Nur77孤兒核受體有一個DNA結(jié)合域和一個配體結(jié)合域，它們通過與調(diào)節(jié)靶基因的區(qū)域連接來激活或抑制基因的表達(dá)。核受體的配體包括一些常見的代謝產(chǎn)物，如脂肪酸、甾醇以及膽汁酸。因此，核受體是通過誘導(dǎo)靶基因的表達(dá)來調(diào)節(jié)代謝的[1]。Nur77能夠調(diào)控糖原合成,是調(diào)節(jié)糖代謝途徑中不可或缺的中間環(huán)節(jié);也可與脂肪細(xì)胞合成、分化中一些相關(guān)基因存在相互反應(yīng),從而在脂肪細(xì)胞中產(chǎn)生重要作用，其還是機(jī)體維持能量平衡非常重要的調(diào)控因子。因此,許多可激動NR4A合成的天然化學(xué)物質(zhì),如6-巰基嘌呤、前列腺素A2、苯并咪唑衍生物、二吲哚基甲烷衍生物等,可能是未來治療代謝性疾病的潛在藥物[2]。Nur77廣泛表達(dá)于各個組織，且在機(jī)體的新陳代謝、以及生理病理過程中發(fā)揮重要作用，并與糖尿病、肥胖、血脂異常、心血管疾病等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1 Nur77調(diào)節(jié)葡萄糖代謝

1.1 Nur77在肝臟中調(diào)節(jié)糖代謝 肝臟是人體內(nèi)物質(zhì)代謝最活躍的器官，參與糖類、脂類、蛋白質(zhì)及其他多種生物活性物質(zhì)、藥物和毒物的代謝,是人體的代謝中心。在肝臟中，Nur77是糖異生的轉(zhuǎn)錄調(diào)控者。當(dāng)機(jī)體處于饑餓、禁食或胰高血糖素刺激狀態(tài)下，肝臟中的Nur77受體含量明顯增加。而且，在糖尿病模型小鼠出現(xiàn)病理性糖異生時，肝臟Nur77受體的表達(dá)量也上調(diào)。功能研究進(jìn)一步表明，過表達(dá)Nur77可以使小鼠肝糖原合成和糖異生增加[3]。高胰島素-正常血糖鉗夾術(shù)研究顯示，與對照組相比，Nur77缺乏大鼠的肝臟發(fā)生高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗。Nur77在體內(nèi)的異位表達(dá)會增強(qiáng)肝糖異生和增加血漿葡萄糖。過表達(dá)Nur77可以刺激肝臟的糖異生，其通過上調(diào)催化該途徑的葡萄糖6-磷酸酶、果糖1,6-二磷酸酶和烯醇化酶3，導(dǎo)致小鼠葡萄糖產(chǎn)生增加[3]。

1.2 Nur77在骨骼肌中調(diào)節(jié)糖代謝 在骨骼肌中，NR4A受體可由生長因子、β腎上腺素能信號以及耐力運動誘導(dǎo)。在C2C12骨骼肌細(xì)胞中，過表達(dá)Nur77可使參與糖代謝的基因表達(dá)增加。與此對應(yīng)的是，在Nur77基因敲除的小鼠骨骼肌細(xì)胞中，與糖利用相關(guān)的基因表達(dá)下降，包括與糖異生相關(guān)的葡萄糖6-磷酸酶、果糖1,6-二磷酸酯酶、肌肉果糖二磷酸酶、烯醇化酶3，與糖酵解相關(guān)的己糖激酶、磷酸果糖激酶，以及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4[4]。這些基因的共同特點是其啟動子上均含有可與Nur77結(jié)合的NBRE(AAAGGTCA)反應(yīng)元件。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)小鼠發(fā)生胰島素抵抗后，骨骼肌過表達(dá)Nur77，同時葡萄糖的攝取及糖原合成明顯增加。此外，他們還對肥胖男性患者骨骼肌進(jìn)行活組織檢查，與較瘦男性相比，其Nur77的表達(dá)含量明顯降低，說明Nur77的表達(dá)與體脂含量、胰島素敏感性明顯呈正相關(guān)[5]。另有研究結(jié)果顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的Nur77基因敲除小鼠，其骨骼肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 的表達(dá)降低，也更易出現(xiàn)胰島素抵抗的表現(xiàn)[6]。

1.3 Nur77在腎上腺中調(diào)節(jié)糖代謝 研究發(fā)現(xiàn)，在運動狀態(tài)下，Nur77表達(dá)增加主要是因為腎上腺素系統(tǒng)被激活后受到cAMP-蛋白激酶A-cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白通路的影響，也受到鈣離子聚集激活蛋白激酶C通路的影響[7]。而在發(fā)生胰島素抵抗的小鼠骨骼肌細(xì)胞中，Nur77表達(dá)水平下降主要是因為對腎上腺素反應(yīng)敏感性下降。因此，腎上腺素的分泌影響Nur77的表達(dá)，進(jìn)而影響胰島素抵抗[8]。

1.4 Nur77在胰島β細(xì)胞中調(diào)節(jié)糖代謝 Nur77通過上調(diào)生存蛋白的表達(dá)和下調(diào)增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CHOP)的表達(dá)，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素的分泌[9]。過表達(dá)Nur77可以誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞增殖，敲除Nur77基因會導(dǎo)致β細(xì)胞數(shù)量顯著減少。并且β細(xì)胞Nur77表達(dá)降低會阻礙線粒體的呼吸作用和胰島素的分泌[10]。NKX6.1在成熟的胰島中過表達(dá)，會導(dǎo)致葡萄糖刺激胰島素的分泌增加以及增強(qiáng)β細(xì)胞的增殖。NKX6.1激活β細(xì)胞增殖是通過誘導(dǎo)NR4A1的表達(dá)，然后誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑1a(p21)的退化。該研究證實了一個獨特的雙向刺激β細(xì)胞增殖的信號通路，為功能性β細(xì)胞的增殖提供了一些獨特的方式[11]。Nur77和FoxO1通過蛋白質(zhì)相互作用的方式，抑制人胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，從而調(diào)節(jié)葡萄糖體內(nèi)平衡。Nur77在多種細(xì)胞及組織中調(diào)節(jié)糖代謝，為糖尿病的治療提供了新的方向。

2 Nur77調(diào)節(jié)脂代謝

許多研究證明，NR4A在調(diào)節(jié)脂代謝中有直接作用。在骨骼肌細(xì)胞中，Nur77可以控制小鼠骨骼肌脂肪分解。在過表達(dá)Nur77的小鼠血漿中，Nur77通過降低脂質(zhì)調(diào)控因子固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白-1c使低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，從而降低肝臟中甘油三酯水平，而且Nur77低表達(dá)的小鼠更容易患脂肪肝。在肝臟中，Nur77可以下調(diào)肝臟中與脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)，如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)-1c、三磷酸腺苷結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白G超家族成員(ABCG)5、ABCG8、硬脂酸輔酶A去飽和酶1、肝細(xì)胞脂肪酶、載脂蛋白B和載脂蛋白E，進(jìn)而降低肝臟中甘油三酯水平[12]。在一項對3T3-L1前脂肪細(xì)胞的實驗中通過過表達(dá)Nur77受體發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞的分化過程顯著加快，尤其是Nur77對其分化的影響更穩(wěn)定。在3T3-L1細(xì)胞分化的初始階段，Nur77的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平增加，進(jìn)一步影響細(xì)胞周期蛋白D和E的表達(dá)，最終使3T3-L1前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化加快。可見，Nur77受體可能通過抑制3T3-L1細(xì)胞的有絲分裂而影響其分化[13]。除此以外，Nur77受體還與其他影響脂肪細(xì)胞分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)聯(lián)，如Nur77與Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及糖皮質(zhì)激素受體有相互作用的關(guān)系，后兩者被認(rèn)為在脂肪合成過程中有重要作用[14]。已有研究表明，在長期以高脂飲食喂養(yǎng)的雄性和雌性Nur77缺乏的小鼠中，雌性小鼠白色脂肪的脂肪分解減少，體重和脂肪量都有所增加，而雄性小鼠未見明顯改變。表明Nur77是一種以性別特異性方式調(diào)節(jié)脂肪組織脂代謝的調(diào)節(jié)因子，可增加對高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的敏感性[15]。在動脈粥樣硬化組織以及巨噬細(xì)胞中，Nur77可以減少脂質(zhì)攝入，并減少炎性反應(yīng)。在小鼠卵巢顆粒細(xì)胞中，Nur77可促進(jìn)調(diào)節(jié)糖、脂代謝因子的表達(dá)，其中糖代謝因子包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4、重組人肌肉磷酸果糖激酶、重組人2， 3 二磷酸甘油酸變旋酶、磷酸甘油酸變位酶2、骨骼肌烯醇化酶，脂肪代謝的因子包括脂聯(lián)素受體2、解耦聯(lián)蛋白(UCP)-2、CD36[16]。

3 Nur77調(diào)節(jié)能量代謝

維持機(jī)體能量平衡需要依靠棕色脂肪組織的解耦聯(lián)作用。研究表明，寒冷及β腎上腺素能受體可刺激Nur77的表達(dá)，在棕色脂肪組織中，Nur77對UCP-1啟動子有抑制作用，但是Nur77抑制UCP-1的途徑尚未可知[17]。另一方面，Nur77可影響食物攝入。Nur77能影響神經(jīng)中樞對能量代謝的調(diào)控，在小鼠中樞中注入Nur77能抑制食物的攝入，導(dǎo)致體重減輕?？傊?，Nur77是機(jī)體維持能量代謝平衡和調(diào)控食物攝入時非常重要的調(diào)控因子，但目前調(diào)控機(jī)制尚不明確[18]。白色脂肪棕色化可預(yù)防衰老已成為近期研究熱點，有研究表明，Nur77在其中發(fā)揮著重要作用，但是其作用途徑、機(jī)制尚未可知，這為Nur77在能量代謝方面開辟了新的方向。

4 Nur77與代謝性疾病

越來越多的證據(jù)表明，在肝臟、骨骼肌、胰島β細(xì)胞等組織及細(xì)胞中，Nur77不僅可有效改善胰島素抵抗，還可在應(yīng)激狀態(tài)下促進(jìn)胰島素的分泌[19]。運動是2型糖尿病治療的重要組成部分，因為它有助于提高胰島素敏感性[20]。耐力運動后，NR4A mRNA水平在骨骼肌中迅速增加。低強(qiáng)度運動引起大鼠骨骼肌中NR4A表達(dá)增加，這是肌肉電刺激重現(xiàn)的結(jié)果。相比之下，制動可以降低NR4A mRNA和蛋白水平[19]。

肥胖是體內(nèi)脂肪積聚過多而呈現(xiàn)的一種狀態(tài)，大多數(shù)肥胖患者都伴隨著糖、脂代謝紊亂。已有研究表明，與對照組相比,Zucker糖尿病肥胖大鼠的骨骼肌和脂肪組織中NR4A mRNA水平降低。此外，與標(biāo)準(zhǔn)飼料樣本相比，飼喂高脂飲食的大鼠肌肉中Nur77的表達(dá)減少50%[21]。在人體中，NR4A的表達(dá)似乎受到體重和脂肪量的不同影響。嚴(yán)重肥胖患者的皮下脂肪組織中的NR4A mRNA水平顯著升高，而體重較低的對照組則顯著降低，而減重手術(shù)和脂肪減少術(shù)后1年則正?；R4A表達(dá)增加可能促進(jìn)肥胖的發(fā)生，但其作用機(jī)制還未可知[22]。

高脂血癥是心、腦血管疾病重要的危險因素。動脈粥樣硬化斑塊中有豐富的脂肪、膽固醇和鈣質(zhì)，隨著脂質(zhì)的沉著、復(fù)合糖類的集聚、纖維組織增生和鈣的沉積，血管彈性降低，進(jìn)而發(fā)展為動脈粥樣硬化。Nur77可抑制平滑肌細(xì)胞的異常增殖以及巨噬細(xì)胞攝取氧化型低密度脂蛋白，從而減輕氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)[23]。同時可降低血脂水平，對內(nèi)皮細(xì)胞起保護(hù)作用[24]。

總之，Nur77具有組織特異性，在多種組織細(xì)胞中調(diào)節(jié)代謝并參與代謝性疾病的發(fā)展。Nur77在肝臟、骨骼肌、腎上腺、胰島β細(xì)胞中是葡萄糖合成、攝取及糖異生的有效調(diào)節(jié)劑，可以通過調(diào)節(jié)胰島素分泌及胰島素抵抗，維持體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Nur77可以控制肌肉脂肪分解，調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平，控制脂肪細(xì)胞的生成、分化以及脂肪組織和肝臟組織的脂代謝，從而維持體內(nèi)脂代謝穩(wěn)態(tài)。在脂肪組織中，Nur77還對能量代謝發(fā)揮重要作用。因此，加深Nur77在代謝過程中作用的認(rèn)識，可能會為臨床治療代謝性疾病提供新的治療靶點和思路。