楊潔，楊佳欣

宮頸癌是威脅女性健康的第四大腫瘤，尤其是中低收入國家，宮頸癌的負(fù)擔(dān)更重?；谌?qū)m頸癌的分布特點(diǎn)和治療水平，以往所用的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 （InternationalFederation ofGynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）宮頸癌分期主要依靠臨床查體。2018年10月FIGO對(duì)宮頸癌分期進(jìn)行了修改，增加了影像學(xué)和病理學(xué)檢查[1]，其中一個(gè)重要的變化是將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況納入了分期，由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌預(yù)后不良的明確危險(xiǎn)因素，將存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為ⅢC1，腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為ⅢC2期，淋巴結(jié)的評(píng)價(jià)方法包括影像學(xué)或手術(shù)病理。是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直接決定了治療方案，從而影響宮頸癌治療的效果。對(duì)于FIGO 2018分期的ⅠB3、ⅡA2期宮頸癌患者，由于腫瘤范圍大，宮旁受累和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性高，80%患者根治術(shù)后仍要補(bǔ)充放療，更推薦以根治性放化療作為首選治療，ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是根治性放化療，因此對(duì)于局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）患者，即FIGO 2018分期的ⅠB3～ⅣA期，根治性放化療是首選的重要治療手段。而影響根治性放化療預(yù)后的主要因素包括腫瘤的病理類型、腫瘤直徑以及淋巴結(jié)情況[2]。以往經(jīng)驗(yàn)提示，對(duì)于存在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)當(dāng)行擴(kuò)大照射野的放療，而由于這種擴(kuò)大范圍的放療不良反應(yīng)大，應(yīng)僅應(yīng)用于有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[3]。另一方面，盆腔照射野內(nèi)直徑2 cm以上或中央有壞死的淋巴結(jié)，通常放療的局部控制效果不理想。因此，在根治性放化療前進(jìn)行手術(shù)評(píng)估腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)情況、切除盆腔增大的淋巴結(jié)，有助于分期及減瘤，判斷腫瘤播散的程度，從而進(jìn)一步?jīng)Q定放療照射野及加強(qiáng)化療方案[4-6]，進(jìn)行個(gè)體化治療。另外有研究表明，對(duì)于有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除淋巴結(jié)的患者預(yù)后更好[7]。因此有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于巨塊型及LACC，在進(jìn)行根治性放化療前先行手術(shù)切除盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)進(jìn)行分期，可能改善這些患者的預(yù)后。由于治療前淋巴結(jié)清掃屬于有創(chuàng)手術(shù)操作，雖然嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率不高，但仍然可能導(dǎo)致患者發(fā)生手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并推遲放療開始的時(shí)間，目前也缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)手術(shù)分期可以改善患者的生存，因此該治療方式未得到廣泛認(rèn)可?，F(xiàn)就治療前腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃以及是否進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為進(jìn)一步制定LACC治療方案提供方法和依據(jù)。

1 LACC盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)及評(píng)估方法

宮頸癌的轉(zhuǎn)移途徑主要是局部侵犯和淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)回顧性研究表明，ⅡB期腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可高達(dá)21%，Ⅲ期的轉(zhuǎn)移率達(dá)31%[8]。一篇綜述回顧了22篇關(guān)于治療前腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的病例系列報(bào)道，ⅠB～ⅣA期宮頸癌患者的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19%（8%～24%）[9]?？傮w來說，隨著期別升高，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率升高：ⅠB2期為11%，ⅡA期13%，ⅡB期16%，Ⅲ期29%，Ⅳ期36%。放療前準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，尤其是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)后續(xù)是否采取擴(kuò)大照射野和聯(lián)合治療手段具有重要的意義。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后最重要的因素之一。FIGO 2009分期ⅠB期和ⅡA期患者淋巴結(jié)陰性的5年生存率為95%，而存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率降至78%[10]。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的治療失敗率從Ⅱ期的25%升高到65%[5]，存在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后明顯更差。因此FIGO 2018分期中將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分作Ⅲ期，并對(duì)盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移加以區(qū)分，對(duì)于評(píng)估患者預(yù)后和采取更加積極的治療進(jìn)行分流，期待改善此類患者的預(yù)后。

由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后有明顯的影響，根治性放化療前要進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估，根據(jù)是否轉(zhuǎn)移制定放化療的策略。最初是進(jìn)行手術(shù)評(píng)估，比如1992—1997年進(jìn)行的婦科腫瘤組（GOG）120臨床試驗(yàn)入組患者必須進(jìn)行手術(shù)評(píng)估明確無腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1997年《JAMA》上發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述表明，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)評(píng)估宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果并不亞于淋巴造影[11]，影像學(xué)評(píng)估不會(huì)引起手術(shù)并發(fā)癥，因此后來1997—2002年的GOG 165臨床試驗(yàn)入組患者可以只采用影像學(xué)評(píng)估。在影像學(xué)方法的選擇方面，盆腔增強(qiáng)MRI對(duì)評(píng)估病灶大小的效果最優(yōu)，而正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）對(duì)發(fā)現(xiàn)直徑1 cm以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率較高，假陰性率為4%～15%[12]，也作為FIGO 2018年分期影像學(xué)評(píng)估的推薦方法[1]。因此在FIGO 2018年分期中也指出，淋巴結(jié)評(píng)估可以使用影像學(xué)和手術(shù)病理評(píng)估，并需要進(jìn)行標(biāo)注。然而比較GOG 120和GOG 165研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然GOG 165的研究患者接受放療劑量更高，放療完成時(shí)間縮短，但Ⅲ/Ⅳ期患者的預(yù)后明顯不如GOG 120的患者，最可能的原因就是影像學(xué)評(píng)估的假陰性使可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者被漏診。PET-CT對(duì)直徑5 mm以下的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移敏感度不高[13]，GOG 233的結(jié)果表明，PET-CT在發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的敏感度較低（50%），可能不能替代手術(shù)病理診斷[14]。

手術(shù)切除淋巴結(jié)也有減少腫瘤負(fù)荷的效果，對(duì)于直徑超過2 cm的盆腔淋巴結(jié)及存在中央壞死的淋巴結(jié)，根治性的盆腔放療劑量只能控制90%的盆腔淋巴結(jié)病灶，對(duì)于沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的LACC患者，手術(shù)切除大塊的淋巴結(jié)可能讓一些局部晚期患者獲益。因此一些學(xué)者還是建議進(jìn)行根治性放化療前的淋巴結(jié)清掃。另外，術(shù)中對(duì)增大的淋巴結(jié)區(qū)域可以減瘤并進(jìn)行標(biāo)記，利于其后進(jìn)行適形調(diào)強(qiáng)放療，可以根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行后續(xù)個(gè)體化的治療。而對(duì)于結(jié)核以及人類免疫缺陷病毒（HIV）高發(fā)區(qū)，影像學(xué)上增大的淋巴結(jié)可能并不一定是轉(zhuǎn)移，更建議手術(shù)或穿刺活檢評(píng)估是否存在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]?；仡櫺匝芯勘砻?，進(jìn)行手術(shù)分期后，患者的治療計(jì)劃發(fā)生改變的比例達(dá)20%～40%[15-16]。因此有學(xué)者建議，對(duì)于LACC可以根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，從而制定個(gè)體化的放化療計(jì)劃[5-6]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發(fā)布的宮頸癌治療指南也將根治性放化療前淋巴結(jié)手術(shù)分期作為ⅠB2、ⅡA2、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA期（原FIGO 2009年分期）的一種治療方式，證據(jù)級(jí)別為ⅡB類。

2 淋巴結(jié)清掃的手術(shù)方式、范圍及安全性

目前文獻(xiàn)報(bào)道的手術(shù)方式包括開腹、腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)。入路有經(jīng)腹膜，即平時(shí)常用的根治性子宮切除及淋巴結(jié)清掃的手術(shù)入路，或者是腹膜后入路，此種方式不經(jīng)過腹腔，完全在腹膜后操作。開腹的經(jīng)腹膜盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃是最早也是最基礎(chǔ)的淋巴結(jié)清掃，但是圍手術(shù)期的并發(fā)癥較多，尤其是術(shù)后粘連可能加重放療的胃腸道不良反應(yīng)[17]。20世紀(jì)90年代開始，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展和成熟，腹腔鏡淋巴結(jié)清掃的優(yōu)勢(shì)更加突出，手術(shù)時(shí)間短、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)促使婦科腫瘤醫(yī)生更傾向于微創(chuàng)的方式進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[18]。腹膜外淋巴結(jié)清掃的優(yōu)勢(shì)在于不經(jīng)過腹腔，減少了腹膜的破壞，從而降低腹腔內(nèi)播散的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述比較了6個(gè)研究中腹腔鏡下經(jīng)腹膜和腹膜后入路淋巴結(jié)清掃的相關(guān)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)時(shí)間方面腹膜后入路略久，而出血量、輸血量、住院時(shí)間、圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率是基本相似的，而手術(shù)獲得的淋巴結(jié)數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。隨著機(jī)器人手術(shù)的推廣，盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃也可在機(jī)器人手術(shù)下完成，視野清楚，手術(shù)可操縱性好，經(jīng)腹膜和腹膜外入路均可進(jìn)行，但是機(jī)器人腹膜外淋巴結(jié)清掃仍然有腹膜穿孔和淋巴水腫等并發(fā)癥[20]。

淋巴結(jié)清掃的范圍也根據(jù)診療意義的不同分為單純?cè)\斷意義的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃（exclusive para-aortic lymphadenectomy）以及全面的盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃（comprehensive pelvic and para-aortic lymphadenectomy）。但是關(guān)于兩種方式預(yù)后的研究較少，目前僅有一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析比較了僅做腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃和全面清掃盆腔及腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)后再行根治性放化療的患者，中位隨訪時(shí)間33個(gè)月，2組3年復(fù)發(fā)率和死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是亞組分析顯示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者全面清掃的復(fù)發(fā)率低于僅清掃腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的患者[21]。目前的臨床觀點(diǎn)認(rèn)為，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的目的是為了制定放療計(jì)劃，盆腔淋巴結(jié)清掃的目的在于減瘤。由于放療對(duì)盆腔小淋巴結(jié)的控制效果較好，而手術(shù)清掃盆腔淋巴結(jié)的創(chuàng)傷較大，增加術(shù)后淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致放療延遲，因此大部分婦科腫瘤中心傾向于只進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)分期，對(duì)于影像學(xué)或術(shù)中發(fā)現(xiàn)的盆腔內(nèi)直徑2 cm以上的淋巴結(jié)才進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃。

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的高度通常分為腸系膜下動(dòng)脈水平和腎靜脈下方水平[22]，但是關(guān)于宮頸癌清掃淋巴結(jié)的高度一直存在爭議，有不同的理論和學(xué)者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)清掃到腸系膜下動(dòng)脈、右側(cè)生殖靜脈或左側(cè)腎靜脈水平。最近的研究表明，宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是逐級(jí)的，很少發(fā)生跳躍轉(zhuǎn)移[23]，發(fā)生腸系膜下動(dòng)脈水平至腎靜脈水平的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常少，為了減少手術(shù)并發(fā)癥，越來越多的術(shù)者傾向于清掃到腸系膜下動(dòng)脈水平[24]。

目前文獻(xiàn)報(bào)道的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率約為9%（4%～24%）[9]，主要并發(fā)癥為淋巴囊腫。開腹手術(shù)的并發(fā)癥較高，通常是在放療開始后出現(xiàn)腸道不良反應(yīng)等并發(fā)癥?？傮w來說微創(chuàng)手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥較少，目前沒有Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)Ⅳ、Ⅴ級(jí)的報(bào)道[21,25]。但是隨著最近幾篇重要的宮頸癌微創(chuàng)手術(shù)的研究結(jié)果報(bào)道，對(duì)微創(chuàng)手術(shù)治療宮頸癌提出了質(zhì)疑，有學(xué)者認(rèn)為氣腹下CO2可能引起腫瘤細(xì)胞的播散[26-27]。目前缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，但病例報(bào)道未發(fā)現(xiàn)手術(shù)分期增加嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致患者不能耐受根治性放化療[28]。

3 手術(shù)分期對(duì)放療和患者預(yù)后的影響

對(duì)于LACC患者進(jìn)行手術(shù)分期的一個(gè)主要爭議是手術(shù)可能會(huì)推遲放療開始的時(shí)間。進(jìn)行盆腔淋巴結(jié)清掃的患者，術(shù)后可能要等炎癥水腫期消退后再開始放療，這通常需要2周左右，是否可嘗試先行新輔助化療尚無相關(guān)研究結(jié)果，但是目前觀點(diǎn)認(rèn)為，新輔助化療對(duì)于防止腫瘤微轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能有一定的作用[29-30]。因此，淋巴結(jié)清掃術(shù)后、放療前的等待時(shí)間中是否行新輔助化療及其對(duì)預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究證實(shí)。開腹手術(shù)患者開始放療后的胃腸道不良反應(yīng)明顯增加，但在微創(chuàng)手術(shù)的患者中并沒有增加放療不良反應(yīng)的報(bào)道[15]。目前研究總體認(rèn)為，行腹腔鏡或機(jī)器人手術(shù)的患者恢復(fù)快，并發(fā)癥少，放療并發(fā)癥未進(jìn)一步增多，是較為接受的手術(shù)分期方式。

關(guān)于手術(shù)分期對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后影響的研究較少，缺乏證據(jù)級(jí)別高的研究結(jié)果。一些回顧性研究表明，對(duì)于存在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)鏡下轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)分期可以幫助準(zhǔn)確診斷，進(jìn)行有選擇地?cái)U(kuò)大照射野，從而可能改善患者的生存。綜合GOG 85、GOG 120和GOG 165資料的回顧性研究表明，Ⅲ、Ⅳ期宮頸癌患者手術(shù)分期組的無進(jìn)展生存期和總生存期優(yōu)于直接放療組[7,31]。另外一項(xiàng)臺(tái)灣的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道手術(shù)分期后患者預(yù)后較差因而提前終止了，但是該研究的樣本量小，每組只有約30個(gè)患者，該研究的放療也備受質(zhì)疑[32]。一項(xiàng)德國的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究共納入255例宮頸癌患者，研究顯示手術(shù)并未增加嚴(yán)重并發(fā)癥，且沒有明顯推遲放療的起始時(shí)間，而手術(shù)分期發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，33%的患者手術(shù)分期后更改治療方式，進(jìn)行擴(kuò)大照射野的根治性放化療，但該研究的預(yù)后結(jié)果還沒有達(dá)到研究終點(diǎn)，最后的生存終點(diǎn)的結(jié)果尚未公布[33]。

4 結(jié)語

綜上所述，LACC放化療前手術(shù)分期仍然存在爭議，目前缺乏預(yù)后相關(guān)的證據(jù)證實(shí)這種方式在不增并發(fā)癥和患者負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上能夠更大程度地改善患者的預(yù)后。何種患者適用治療前手術(shù)分期也缺乏相關(guān)的研究。因此該種診斷和治療方式需要經(jīng)過更進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行考量。