白細(xì)胞介素(IL)-18為IL-1細(xì)胞因子家族成員，是一種多效性前炎性細(xì)胞因子和致炎誘導(dǎo)劑，由位于11號染色體上的IL-18基因編碼[1]。IL-18可誘導(dǎo)IL-1家族其他促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用[2-3]。

1 IL-18與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

血IL-18的水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。IL-18可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性下降。研究表明IL-18激活了冠心病患者循環(huán)中的淋巴細(xì)胞，黏附于內(nèi)皮并且使其更快地進(jìn)入內(nèi)膜下空間，促進(jìn)斑塊形成[5-6]。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，分離的心肌細(xì)胞在缺血再灌注后氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，IL-18水平升高，給予外源性IL-18可導(dǎo)致心肌功能障礙。在ST段抬高型急性心肌梗死患者中，血IL-18水平升高是30 d內(nèi)不良臨床事件發(fā)生的重要獨(dú)立預(yù)測因子[7]。

2 IL-18與高血壓

炎性細(xì)胞因子通過增加血管張力和損害內(nèi)皮功能導(dǎo)致高血壓。?Zzb??er等[8]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者IL-18水平高于血壓正常者，且IL-18與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、左室質(zhì)量(LVM)、左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)等呈正相關(guān)。薈萃分析顯示，血壓與血IL-18水平存在顯著正相關(guān)[9]。

3 IL-18與冠心病合并高血壓

Tanvir等[10]對5 834名志愿者進(jìn)行長達(dá)13年的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)45歲血壓正常的冠心病男性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為14.12%，高血壓冠心病男性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為26.95%；45歲血壓正常的冠心病女性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為6.21%，高血壓冠心病女性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)為14.85%；冠心病合并高血壓時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。內(nèi)皮功能障礙是高血壓和冠心病的共同致病因素，研究表明IL-18可引起血管內(nèi)皮功能紊亂，誘導(dǎo)大量其他炎性細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下，吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，并形成級聯(lián)放大的炎性反應(yīng)，增加高血壓合并冠心病患者的病死率[11]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。應(yīng)激狀態(tài)下β腎上腺素能受體激活后在心肌細(xì)胞中通過氧化應(yīng)激反應(yīng)特異性地激活炎性體-胱天蛋白酶-1(caspase-1)，導(dǎo)致前IL-18快速轉(zhuǎn)化為有活性的IL-18，IL-18促進(jìn)心臟趨化因子、 巨噬細(xì)胞觸發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血壓升高、動(dòng)脈粥樣硬化及心室重構(gòu)[7]。血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮和內(nèi)皮素可增加心肌細(xì)胞中的IL-18 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)[8]。Sahar等[13]的研究也證實(shí)Ang Ⅱ促進(jìn)IL-18的表達(dá)，進(jìn)而激活其他促炎因子的表達(dá)，加速了冠心病合并高血壓的發(fā)生、發(fā)展。Santisteban等[14]研究表明，Ang Ⅱ刺激可引起交感神經(jīng)亢進(jìn)，導(dǎo)致IL-18作用增強(qiáng)，β腎上腺素能受體激活。IL-18是冠心病合并高血壓的共同促炎因子。

4 針對IL-18的干預(yù)治療

目前關(guān)于IL-18干預(yù)高血壓、冠心病的抗炎策略包括以下幾點(diǎn)：(1)早期阻斷IL-18。IL-18中和抗體(IL-18 nAb)可選擇性地阻斷由β受體刺激誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子，包括趨化因子、黏附因子和促炎細(xì)胞因子,早期給予IL-18 nAb可改善心臟炎性反應(yīng)、纖維化和功能障礙[15]。在急性應(yīng)激的早期階段針對IL-18的靶向治療是有前景的治療策略，但相關(guān)研究尚較少。(2)拮抗IL-18。IL-18結(jié)合蛋白(IL-18BP)是IL-18的內(nèi)源性拮抗劑，可分為短效和長效制劑。人IL-18BP有4種同性異構(gòu)體a、b、c和d。IL-18BPa對IL-18的親和力最大，具有快速開啟速率，慢解離速率。動(dòng)物試驗(yàn)表明，長時(shí)間阻斷IL-18可能會(huì)阻止甚至逆轉(zhuǎn)病理性心肌肥大的發(fā)生、發(fā)展[6]。然而，許多在動(dòng)物模型中有效的抗炎策略在人體臨床試驗(yàn)中并未顯示有益效果。(3)阻斷IL-18產(chǎn)生。研究表明，IL-18通過caspase-1轉(zhuǎn)化為有活性形式[15]，抑制caspase-1可以阻斷IL-18的產(chǎn)生。一些caspase-1抑制劑已用于治療炎性疾病的臨床試驗(yàn)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和丙型肝炎，但這些試驗(yàn)均由于不良反應(yīng)，特別是肝毒性而終止。

IL-18是冠心病和高血壓的共同促炎因子，針對IL-18的靶向治療可能為心血管疾病的抗炎治療開辟新領(lǐng)域。