血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可促進(jìn)血管生成，在腫瘤生長中也發(fā)揮著重要作用，是腫瘤治療的新靶點。近年來研究發(fā)現(xiàn)，VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKI)等抗癌藥物可引起心臟毒性，導(dǎo)致多種心血管疾病，如高血壓、心力衰竭、急性心肌梗死(AMI)[1]等。研究表明，VEGF參與了某些心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展過程，本文介紹VEGF在心血管疾病發(fā)病機制中的作用以及其臨床應(yīng)用。

1 VEGF來源、受體及其生物學(xué)作用

1.1 VEGF家族及其受體

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盤生成因子[2]。血管生成作用主要由VEGF-A介導(dǎo)，除內(nèi)皮細(xì)胞外，成熟心肌細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞均可分泌VEGF-A[3]。VEGF可與跨膜酪氨酸激酶受體VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3相結(jié)合，這些受體結(jié)構(gòu)雖相似，但活性以及與配體的親和力卻有所不同。VEGF-A與VEGFR-1結(jié)合可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞在血管發(fā)育早期的分裂。VEGFR-1選擇性剪切后形成可溶性受體(sFlt-1)，對VEGF-A具有高親和力，可調(diào)節(jié)VEGF-A的生物利用度。VEGF與VEGFR-2結(jié)合則可激活磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，使細(xì)胞內(nèi)肌醇三磷酸(IP3)增加，一方面激活蛋白激酶B(PKB)，抑制胱天蛋白酶-9(caspase-9)，以維持細(xì)胞存活；另一方面激活內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)，促進(jìn)一氧化氮(NO)生成，使血管滲透性升高并促進(jìn)細(xì)胞遷移。VEGFR-3僅存在于淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞，并且只能與VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，該受體在細(xì)胞外具有獨特的蛋白裂解作用[1-2，4]。

1.2 VEGF的生物學(xué)作用

多項動物試驗已證實VEGF對胚胎發(fā)育及存活起著不可或缺的作用[2]。VEGF參與新生血管形成，主要包括3個不同的病理生理過程，即血管生成、動脈生成和血管形成[3]。在血管閉塞時，前體血管發(fā)生重構(gòu)或生長，使側(cè)支血管擴大，血管壁中膜完全形成的過程稱為動脈生成[5]；在心肌梗死時，內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)形成原始血管網(wǎng)絡(luò)的過程則稱為血管形成[4]。VEGF其他的生物學(xué)作用還包括促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖、增加血管通透性、調(diào)節(jié)血栓形成等，它們決定了VEGF在心血管疾病中的重要臨床價值。

2 VEGF與高血壓

一項使用VEGFR-TKI的薈萃分析顯示，阻斷VEGF-VEGFR通路會增加血壓升高的發(fā)生率，表明VEGF在血壓調(diào)節(jié)中起到重要作用[6]。

2.1 VEGF對血壓的調(diào)節(jié)途徑

VEGF對血壓的調(diào)節(jié)途徑包括：(1)VEGF與VEGFR-2結(jié)合后，通過PI3K/PKB途徑和絲裂原活化蛋白激酶途徑[7]誘導(dǎo)eNOS表達(dá)上調(diào)，使NO增加；同時激活酪氨酸激酶c-Src引發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，即磷脂酶Cγ1活化、肌醇1,4,5-三磷酸酯形成、[Ca2+]i釋放、eNOS激活和下游前列環(huán)素生成，進(jìn)而促進(jìn)血管生成、擴張及通透性升高，調(diào)節(jié)血管阻力及血壓[8-9]。(2)在牛主動脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，VEGF與內(nèi)皮素(ET-1)之間的相互作用可調(diào)節(jié)血管張力及血壓。Amraoui等[10]的研究表明，抑制VEGF會增強ET-1下游信號通路引起的加壓反應(yīng)。(3)VEGF信號通路是生理狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞存活所必需的，內(nèi)源性VEGF可以維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，對穩(wěn)定血壓具有重要作用[11]。(4)持續(xù)高鹽攝入狀態(tài)下皮膚間質(zhì)滲透壓升高，單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)上調(diào)滲透調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)VEGF-C分泌并與VEGFR-3結(jié)合，誘導(dǎo)淋巴管生成，為血容量提供緩沖系統(tǒng)，同時增加eNOS的表達(dá)，誘導(dǎo)NO生成使血管擴張，從而維持血壓穩(wěn)態(tài)[12-13]。

2.2 VEGF在高血壓中的作用

Zhao等[14]早期研究證明，VEGF是血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)誘導(dǎo)血管炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)，隨后的研究證明患者發(fā)生高血壓時Ang Ⅱ可增加VEGF水平，促進(jìn)其與VEGFR-2結(jié)合并調(diào)節(jié)血壓。高血壓的發(fā)生與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，而血管內(nèi)皮損傷所致的缺氧是誘導(dǎo)VEGF表達(dá)最重要的因素之一，血管壁損傷處活化的血小板也可釋放VEGF，吸引循環(huán)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，增加炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致高血壓加重。Marek-Trzonkowska等[15]的研究證實，VEGF及其他炎性指標(biāo)在高血壓患者中明顯升高，尤其是在血壓未控制的患者中更為明顯，且VEGF的水平與收縮壓及C-反應(yīng)蛋白水平成正比。Belgore等[16]發(fā)現(xiàn)血漿VEGF水平在原發(fā)性高血壓患者中增加，而高血壓患者在接受降壓治療后，VEGF可恢復(fù)到正常狀態(tài)。在另一項臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，接受靜脈輸注重組人VEGF165的患者平均動脈壓迅速下降8～12 mmHg[17]。這些研究結(jié)果提示，VEGF不僅可能成為高血壓治療的新型降壓藥物，并且可用于評估血壓控制情況。

3 VEGF與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

3.1 VEGF在動脈粥樣硬化病變中的作用

血脂異常及肥胖均是動脈粥樣硬化的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖者中的VEGF-A水平升高，抗VEGF-A抗體在抑制血管生成的同時會抑制脂肪形成，表明血管生成在調(diào)節(jié)脂肪生成和肥胖中具有重要作用[18-19]。Blann等[20]早期研究發(fā)現(xiàn)，與健康者[77.5 pg/mL(20～145 pg/mL)]相比，VEGF在單純高脂血癥患者[225 pg/mL(100～425 pg/mL)]及具有動脈粥樣硬化病灶患者[380 pg/mL(180～950 pg/mL)]中顯著升高(P<0.01)；經(jīng)過降脂治療后，單純高脂血癥組VEGF水平降低至[162 pg/mL(100～450 pg/mL)，P<0.038]。后期Wada等[12]構(gòu)建了載脂蛋白E缺陷小鼠模型，分別給予高脂飲食(HFD)及正常飲食(NC)，16周后HFD組小鼠體質(zhì)量及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯高于NC組；在小鼠近端主動脈中，HFD組的動脈粥樣硬化斑塊明顯大于NC組，且這些病灶中VEGF-C陽性細(xì)胞的數(shù)量及血清中VEGF-C的水平也明顯高于NC組，表明VEGF-C與脂質(zhì)代謝紊亂及晚期動脈粥樣硬化密切相關(guān)。

血管內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的觸發(fā)因素和關(guān)鍵因素，EPC可在病灶處分化為內(nèi)皮細(xì)胞以促進(jìn)血管修復(fù)。Li等[21]發(fā)現(xiàn)VEGF可能通過間隙連接蛋白43參與EPC的分化調(diào)節(jié)，改善內(nèi)皮功能。但同時有研究表明，VEGF可通過促進(jìn)單核細(xì)胞趨化及斑塊新生血管形成誘導(dǎo)動脈粥樣硬化[18]。故VEGF在動脈粥樣硬化病變中的作用仍存在爭論。

3.2 VEGF在冠心病中的作用

心肌缺血缺氧時，缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)誘導(dǎo)下游VEGF及促紅細(xì)胞生成素(EPO)表達(dá)[22]。近年的一項研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)患者血中的VEGF[(152.29±21.84) mg/L]較健康人[(56.28±7.71)mg/L]明顯升高(P<0.05)，病變程度越重，VEGF水平越高，且與心肌氧化損傷指標(biāo)如髓過氧化物酶、晚期氧化蛋白產(chǎn)物等呈正相關(guān)，提示VEGF在ACS中可準(zhǔn)確反映心肌損傷程度[23]。關(guān)于AMI患者VEGF-A水平的臨床研究表明，低水平VEGF-A是AMI不良臨床結(jié)局的獨立危險因素[24]。后期Harada等[25]的研究指出，VEGF-A的同工型VEGF-A165b具有抗血管生成作用，其與VEGF-A的比值可能是預(yù)測AMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生主要不良心血管事件的工具。

在動物動脈損傷模型及冠狀動脈結(jié)扎模型中，應(yīng)用VEGF基因轉(zhuǎn)導(dǎo)可觀察到VEGF成功表達(dá)，并可促進(jìn)血管形成，增加側(cè)支循環(huán)，有效抑制損傷血管的再狹窄。Hartikainen等[26]進(jìn)行的一項雙盲Ⅰ/Ⅱa期臨床研究納入30例難治性心絞痛患者，利用腺病毒對患者進(jìn)行VEGF-DΔNΔC基因轉(zhuǎn)導(dǎo)治療。結(jié)果表明，治療3個月后患者心肌灌注儲備顯著提高，治療12個月后患者心絞痛癥狀明顯改善。在小型豬心肌梗死模型中直接注射VEGF-A165 mRNA，1周1次，發(fā)現(xiàn)小型豬左室射血分?jǐn)?shù)、心臟收縮力和心室順應(yīng)性得到改善，梗死灶周圍區(qū)域的小動脈和毛細(xì)血管密度增加，治療2個月后心肌纖維化減少[27]。這些研究表明VEGF基因治療可能成為心肌缺血一種新的治療方式。

4 VEGF與肺動脈高壓

叢狀血管病變是動脈性肺動脈高壓中不可逆的晚期病變，在嚴(yán)重肺動脈高壓(SPH)的叢狀血管病變中可檢測到VEGF及VEGFR-2，且VEGFR-2的表達(dá)水平明顯高于正常肺組織，推測原本由VEGF與VEGFR-2結(jié)合所介導(dǎo)的促血管生長途徑可能被另外的信號通路代替，促使無序的血管生成，從而產(chǎn)生叢狀血管病變[28]。在大鼠缺氧性肺動脈高壓(HPH)模型中，VEGF mRNA在缺氧7 d后[(0.138±0.010) mg/L]較對照組[(0.028±0.013)mg/L]顯著升高(P<0.05)，并持續(xù)處于高水平，與VEGF蛋白在肺血管內(nèi)膜及中膜中的變化類似[29]；而平均肺動脈壓在缺氧7 d時開始升高，在14 d時達(dá)到高峰并維持，同期出現(xiàn)肺血管重構(gòu)。這些結(jié)果表明，VEGF在HPH發(fā)生發(fā)展及肺血管重構(gòu)過程中發(fā)揮重要作用。

肺動脈高壓的癥狀通常是非特異性的，早期較難確診。S?leby等[30]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，所有肺動脈高壓組中VEGF-A均升高；左心疾病所致肺動脈高壓組與動脈性肺動脈高壓組、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓組以及正常對照組相比，VEGF-D水平顯著升高。該研究結(jié)果表明，VEGF-A可能成為區(qū)分肺動脈高壓與非肺動脈高壓疾病的標(biāo)志物，而VEGF-D可用于區(qū)分疾病病因。這也許可以為原因不明的呼吸困難患者提供一種非侵入性的早期診斷方法。

5 VEGF與心力衰竭

有關(guān)VEGFR-TKI最大的薈萃分析研究顯示，使用該類藥物的患者與未使用者相比，發(fā)生無癥狀左室功能失調(diào)或心力衰竭的相對風(fēng)險值為2.69[31]，提示VEGF在心力衰竭中具有重要作用。

心臟負(fù)荷過重是心力衰竭的基本病因之一，心肌肥厚是心臟后負(fù)荷增加時的主要代償機制。在壓力負(fù)荷過載早期，心肌組織和血樣本中VEGF-A表達(dá)增加，而在VEGF120基因敲除小鼠模型中則可觀察到心功能受損和心肌血管生成減少，推測心力衰竭早期VEGF誘導(dǎo)心肌血管生成，彌補了心肌細(xì)胞體積增大、心肌肥厚時毛細(xì)血管數(shù)量的相對不足，從而維持心臟功能。有研究表明壓力負(fù)荷時阻斷VEGF可推動心肌代償性肥厚向心力衰竭轉(zhuǎn)變；而在心力衰竭失代償期，可觀察到VEGF-A等血管生長因子表達(dá)減少，毛細(xì)血管密度降低[1,32]，提示血管功能失調(diào)是晚期心力衰竭的主要問題。eNOS是公認(rèn)的心臟重構(gòu)的重要調(diào)節(jié)因子，心肌細(xì)胞特異性表達(dá)的eNOS可改善左室功能并減少心肌梗死后的心肌代償性肥大。VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合后，通過激活eNOS使內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，促進(jìn)血管舒張以增加缺氧心肌中毛細(xì)血管的滲透性，并可促進(jìn)血紅素氧化酶-1的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，通過其抗氧化、抗肥大、抗纖維化和促血管生成的作用改善心臟重構(gòu)[33]。以上研究結(jié)果表明，VEGF可能是評估心力衰竭的潛在指標(biāo)，也可能成為治療心力衰竭的新型藥物。

綜上所述，VEGF在各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。VEGF可用于心血管疾病的早期診斷及療效評估，還有望用于心血管疾病的治療，但其安全性及有效性等方面仍需要進(jìn)一步深入研究。