基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)又名趨化因子12(CXCL12)，早期研究發(fā)現(xiàn)其在免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)和腫瘤生長過程中起重要作用[1]，近年來發(fā)現(xiàn)SDF-1參與血管新生和心肌細(xì)胞修復(fù)的過程。目前已發(fā)現(xiàn)SDF-1有2個重要受體——CXC趨化因子受體(CXCR)4與CXCR7，其中CXCR7屬非經(jīng)典受體，通過介導(dǎo)SDF-1/CXCR7復(fù)合物的吞噬和降解，調(diào)節(jié)胞外SDF-1水平并發(fā)揮作用[2]。已有研究顯示，CXCR7對SDF-1的親和力比CXCR4高10倍，且CXCR7的表達(dá)水平與缺血性心臟病的血管新生和心肌修復(fù)顯著相關(guān)，故SDF-1/CXCR7通路在缺血性心臟病中可能發(fā)揮潛在的治療作用。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞源性血管新生治療

血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)在缺血性心臟病的血管新生機(jī)制中處于核心地位。內(nèi)皮細(xì)胞既是血管結(jié)構(gòu)的重要組成部分，也是最主要的旁分泌源。CXCR7對內(nèi)皮細(xì)胞功能與行為的影響首先發(fā)現(xiàn)于腫瘤血管新生的過程。CXCR7對體內(nèi)腫瘤的血管形成是必需的，通過激活下游胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、蛋白激酶B(Akt)、核因子κB(NF-κB)等信號通路，最終加快腫瘤血管生成和腫瘤的生長[3-4]。

已有多項研究發(fā)現(xiàn)CXCR7在成熟的內(nèi)皮細(xì)胞源性血管新生過程中起作用。Zhang等[5]發(fā)現(xiàn)SDF-1可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路，并促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)管腔形成，且CXCR7在SDF-1誘導(dǎo)HUVEC的極化和定向遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Manayski等[6]發(fā)現(xiàn)在流體剪切力作用于內(nèi)皮細(xì)胞后CXCR7表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而誘導(dǎo)分化抑制因子-1(ID-1)表達(dá)，促進(jìn)血管新生，CXCR7還可在轉(zhuǎn)錄水平影響白細(xì)胞介素(IL)-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)、胎盤生長因子(PIGF)等一系列炎性反應(yīng)、血管生成相關(guān)的旁分泌因子的表達(dá)，并由此在更大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)皮炎性反應(yīng)和內(nèi)皮損傷修復(fù)。CXCR7的表達(dá)受到血管內(nèi)皮生長因子/鈣調(diào)磷酸酶/活化T細(xì)胞核因子(VEGF/calcineurin/NFAT)信號通路的調(diào)節(jié)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF的分泌又受到CXCR7的影響，這提示VEGF與CXCR7之間是相互調(diào)節(jié)的[7]。以上結(jié)果提示SDF-1/CXCR7通路對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生存、遷移、增殖起關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用，是血管損傷后修復(fù)、血管新生過程中的重要因子，深入探索其作用機(jī)制對明確該通路的作用及探討血管新生治療靶點有重要意義。

內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)是缺血性心臟病治療領(lǐng)域研究重點關(guān)注的細(xì)胞之一。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后，骨髓內(nèi)EPC會被動員進(jìn)入外周循環(huán)，到達(dá)損傷區(qū)域并增殖分化，最終參與修復(fù)損傷。早期EPC的遷移、黏附、再內(nèi)皮化等功能發(fā)生異常已被視為缺血性心臟病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一[8]。因此，EPC在缺血性心臟病治療中具有重大的潛在應(yīng)用價值。已有研究發(fā)現(xiàn)SDF-1對EPC的存活、黏附、遷移、分化和管腔形成能力具有顯著的促進(jìn)作用[8]。

有關(guān)CXCR4和CXCR7在介導(dǎo)EPC源性血管新生過程中所起作用的研究結(jié)果并不一致。有研究報道阻滯CXCR7可阻斷SDF-1/CXCR4介導(dǎo)下EPC對HUVEC的黏附能力以及其跨內(nèi)皮遷移能力[9]，提示CXCR7可能是SDF-1/CXCR4通路發(fā)揮促黏附、促遷移作用的關(guān)鍵一環(huán)。但另一項研究顯示CXCR7與CXCR4對EPC的遷移、黏附和管腔形成的作用缺一不可[10]。因此，SDF-1/CXCR7通路肯定參與EPC源性血管新生，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

有研究發(fā)現(xiàn)，將過表達(dá)CXCR7的EPC移植到糖尿病下肢缺血小鼠模型中，可顯著加快其血流恢復(fù)的速度，且SDF-1/CXCR7可通過激活下游的PI3K/轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)通路，降低氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)對EPC造成的氧化應(yīng)激并減少EPC的凋亡，促進(jìn)其血管形成作用[10]。這些結(jié)果表明通過上調(diào)SDF-1/CXCR7通路可以提高EPC移植效率，可能為治療缺血性疾病提供潛在方法。

2 缺血性心臟病干細(xì)胞治療

干細(xì)胞在組織再生修復(fù)中扮演著重要角色，已有研究顯示SDF-1/CXCR7通路在干細(xì)胞分化、遷移、黏附等過程中發(fā)揮了重要的作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)具有廣泛的分化潛能，被認(rèn)為是干細(xì)胞再生療法中極有應(yīng)用前景的細(xì)胞之一。在生理條件下，無論是脂肪、臍帶或是骨髓來源的MSC，SDF-1均可促進(jìn)CXCR4與CXCR7的表達(dá)，促進(jìn)MSC的遷移、增殖和旁分泌功能，其中CXCR4主要介導(dǎo)MSC遷移，而CXCR7主要介導(dǎo)MSC增殖[11]。研究還發(fā)現(xiàn)對MSC進(jìn)行缺氧預(yù)處理可顯著提高心肌梗死小鼠模型中移植MSC的存活率，其分子機(jī)制是通過提高CXCR4與CXCR7的表達(dá)，促進(jìn)MSC遷移、黏附和歸巢。小鼠缺血模型的研究進(jìn)一步證實缺氧預(yù)處理主要通過CXCR4促進(jìn)MSC的趨化功能，而通過CXCR7增加MSC的細(xì)胞活力[12]。由此可見，SDF-1/CXCR7軸是MSC存活、遷移、歸巢乃至分泌血管生成因子的重要通路，可提高M(jìn)SC在缺血缺氧局部的存活能力，改善MSC移植存活率及干細(xì)胞移植的療效。研究證實心肌梗死小鼠模型在體SDF-1/CXCR7通路的上調(diào)可顯著增加MSC移植后梗死灶內(nèi)血管新生，降低梗死灶面積，加速心功能恢復(fù)[13]。這提示激活SDF-1/CXCR7通路可以促進(jìn)缺血性心臟病的心肌修復(fù)，改善干細(xì)胞移植治療的療效，具有潛在的應(yīng)用前景。

對缺血性心臟病而言，人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞(hiPSC-CM)為實現(xiàn)心肌再生，修復(fù)梗死心肌，恢復(fù)心臟功能帶來了希望[14]。Ceholski等[15]發(fā)現(xiàn)CXCR7主要介導(dǎo)hiPSC-CM黏附、定植于損傷部位，而CXCR4主要介導(dǎo)hiPSC-CM自發(fā)性收縮與遷移。這提示激活SDF-1/CXCR7通路可增加hiPSC-CM在損傷部位的黏附與生存能力，提高移植成功率，從而提高h(yuǎn)iPSC-CM移植治療缺血性心臟病的療效。

血管祖細(xì)胞(VPC)可遷移并增殖分化為內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等多種不同類型的細(xì)胞，在血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。Issa Bhaloo等[16]發(fā)現(xiàn)VPC細(xì)胞群中CXCR7表達(dá)陽性的細(xì)胞數(shù)目顯著多于CXCR4表達(dá)陽性的細(xì)胞(80.6% 對1.24%)，提示VPC主要通過CXCR7實現(xiàn)其功能。通過組織工程血管移植實驗證明CXCR7可促進(jìn)VPC分化為血管平滑肌細(xì)胞，改善移植血管的連續(xù)性和同源性。目前CXCR7在VPC存活、黏附功能以及在缺血性心臟病再生修復(fù)治療中的作用尚需進(jìn)一步研究。

3 血小板調(diào)節(jié)對缺血性心臟病心肌修復(fù)治療

血小板廣泛地參與血管損傷后的修復(fù)及免疫調(diào)節(jié)，在缺血性心臟病的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸過程中有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征(ACS)患者體內(nèi)血小板CXCR7表達(dá)量顯著高于穩(wěn)定型心絞痛患者，提示血小板可能通過激活CXCR7參與ACS病理過程[17]。而在體外使用重組SDF-1刺激穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)與ACS患者的血小板，可顯著提高其TGF-β1表達(dá)量，這一作用可被CXCR7單克隆抗體削弱，提示血小板通過TGF-β/CXCR7通路參與缺血性心臟病患者的心肌再生修復(fù)過程[18]。但目前仍然缺少足夠的在體試驗闡明血小板中SDF-1/CXCR7通路的激活對缺血性心臟病的最終影響。

4 動脈粥樣硬化治療

Chatterjee等[19]發(fā)現(xiàn)在SDF-1促進(jìn)血小板對ox-LDL攝取與轉(zhuǎn)化的過程中，CXCR7的表達(dá)升高，而CXCR4表達(dá)降低。這提示SDF-1/CXCR7和SDF-1/CXCR4兩條通路在調(diào)節(jié)血小板攝取、轉(zhuǎn)化ox-LDL中作用是不同的，上調(diào)CXCR7可能促進(jìn)血小板對ox-LDL的攝取與轉(zhuǎn)化。

Li 等[20]發(fā)現(xiàn)CXCR7條件性敲除鼠的頸動脈內(nèi)膜損傷后新生內(nèi)膜面積、局部巨噬細(xì)胞聚集量以及血清總膽固醇和三酰甘油水平均顯著升高，抑制SDF-1/CXCR7通路可促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織對極低密度脂蛋白的攝取，激活SDF-1/CXCR7通路可降低脂質(zhì)沉積、斑塊形成及巨噬細(xì)胞聚集。這提示激活SDF-1/CXCR7通路可以抑制動脈粥樣硬化的形成。

5 臨床研究進(jìn)展

有臨床試驗顯示出SDF-1對心臟功能的保護(hù)作用。Penn等[21]的研究顯示，17例缺血性心肌病患者接受了SDF-1治療，4個月后患者心力衰竭癥狀、生活質(zhì)量均有顯著改善，且療效可維持至12個月后試驗結(jié)束。雖然該研究規(guī)模較小，但是提示激活SDF-1及其受體通路對缺血性心臟病具有治療價值。

多項研究發(fā)現(xiàn)ACS患者循環(huán)中血小板源性的CXCR7水平顯著升高。與穩(wěn)定型冠心病患者相比，ACS患者的血小板SDF-1的受體CXCR4水平?jīng)]有顯著變化；而受體CXCR7水平明顯升高，且其水平升高患者PCI術(shù)后3個月左室射血分?jǐn)?shù)顯著改善，表明血小板SDF-1/CXCR7通路激活可能促進(jìn)ACS患者心肌修復(fù)[17]。另一項研究顯示，穩(wěn)定型冠心病患者和ACS患者中，CXCR4與CXCR7均是外周血小板TGF-β1表達(dá)水平的獨立預(yù)測因子，而TGF-β1是公認(rèn)的心肌損傷修復(fù)的關(guān)鍵因子之一。盡管這兩項研究結(jié)論并不完全一致，但SDF-1/CXCR7通路參與心肌梗死后心肌損傷修復(fù)及心功能恢復(fù)是肯定的，提示激活SDF-1/CXCR7通路對改善缺血性心臟病預(yù)后具有一定的臨床意義。

6 小結(jié)

SDF-1/CXCR7通路對多種細(xì)胞的功能均有調(diào)節(jié)作用。激活此通路可以抑制動脈粥樣斑塊形成，促進(jìn)血管新生，增強心肌損傷修復(fù)，改善心臟功能，有利于多種干細(xì)胞的生存、遷移、歸巢，提高干細(xì)胞移植成功率和療效，因此，在缺血性心臟病治療中有重要的應(yīng)用前景。