尤超 彭衛(wèi)軍*

乳腺高危病變是一組形態(tài)學(xué)及生物學(xué)上具有異質(zhì)性的疾病，其發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性增加。目前高危病變主要由不典型增生及原位癌組成，前者包括不典型導(dǎo)管增生（atypical ductal hyperplasia,ADH）和不典型小葉增生（atypical lobular hyperplasia,ALH），后者包括小葉原位癌（lobular carcinoma in situ,LCIS） 和導(dǎo)管原位 癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）[1-2]。另外，由于平坦上皮非典型增生（flat epithelial atypia,FEA）、放射狀瘢痕、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤以及黏液樣腫瘤的周圍常伴不典型增生，亦被認(rèn)為是乳腺高危病變[3-5]。當(dāng)確診為乳腺高危病變后，應(yīng)認(rèn)識(shí)到病變發(fā)展為乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，但由于危險(xiǎn)程度各異，相應(yīng)的臨床診斷、干預(yù)及隨訪的措施也不同。其中，DCIS為乳腺浸潤(rùn)性癌的前驅(qū)病變，臨床通常按照乳腺癌的處理原則，以手術(shù)作為一線治療方案。故本文主要圍繞除DCIS外的乳腺高危病變，就乳腺X線檢查對(duì)其診斷、處理及預(yù)后評(píng)估及最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 高危病變的首診

目前，高危病變的診斷方式主要包括空芯針穿刺活檢術(shù)（core needle biopsy,CNB）及真空輔助活檢術(shù)（vacuum-assisted biopsy,VAB）。CNB常常是高危病變的首診手段，由于穿刺針類型及取樣大小的差異，病變存在一定程度的升級(jí)。所謂“升級(jí)”是指活檢診斷的高危病變?cè)诤罄m(xù)手術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在DCIS/浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分[6]。有研究[7-10]顯示經(jīng)CNB證實(shí)為高危病變的升級(jí)率變化范圍較大，ADH的升級(jí)率為0～62%，ALH 的升級(jí)率為 0～67%，LCIS為 0～60%，F(xiàn)EA為0～21%，而放射狀瘢痕為0～16%。與CNB相比，VAB可獲取更多的組織樣本量，因此其診斷高危病變的升級(jí)率低于CNB[11]。無(wú)論采取哪種活檢方式，選取活檢標(biāo)本均存在一定的局限性，導(dǎo)致首診后存在病變升級(jí)的可能。

高危病變的后續(xù)處理一直存在爭(zhēng)議，如究竟采取手術(shù)切除還是臨床隨訪，如何平衡過(guò)度治療與病變低估[12]。有研究者[13]主張手術(shù)切除高危病變，一是認(rèn)為穿刺部位周圍可能同時(shí)存在乳腺癌組織，二是考慮高危病變本身存在癌變可能。而近期也有研究[10]顯示并非所有穿刺發(fā)現(xiàn)的高危病變都一定要進(jìn)行手術(shù)切除，對(duì)于一些升級(jí)率較低的高危病變，采取監(jiān)測(cè)隨訪可能更為合理。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道活檢診斷為L(zhǎng)CIS與放射狀瘢痕的病人，其術(shù)前MRI檢查的陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)88%，可避免不必要的手術(shù)治療。因此，后續(xù)是否需要進(jìn)一步手術(shù)治療，有賴于臨床、病理與影像的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作。

2 不同乳腺高危病變的乳腺X線診斷及處理

影像技術(shù)對(duì)于高危病變的評(píng)估和治療選擇具有重要意義，不同類型高危病變的影像診斷及處理原則不完全相同，本文側(cè)重乳腺X線檢查對(duì)高危病變的診斷價(jià)值。一般來(lái)說(shuō)，乳腺X線檢查所要評(píng)估的內(nèi)容包括：病灶的影像表現(xiàn)（鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲及不對(duì)稱等），病灶數(shù)量（多灶/單發(fā)病變）及大小，與臨床體征是否一致，乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）診斷分類。通常，術(shù)前診斷為BI-RADS 4以上的病人，需臨床進(jìn)一步活檢，而診斷為BI-RADS 3的病人，病灶惡性概率＜2%，一般建議隨訪。有文獻(xiàn)[16]報(bào)道BI-RADS 4-5的病人，穿刺診斷為高危病變，后續(xù)手術(shù)升級(jí)為癌的概率較高。

2.1 ADH ADH與低級(jí)別DCIS組織學(xué)改變相同，但異常細(xì)胞增生范圍局限，顯微鏡下其受累范圍≤2 mm，與中高級(jí)DCIS不同，ADH缺乏中心壞死與核異型性[17]。由于ADH雌激素受體高表達(dá)、增殖活性低與雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性浸潤(rùn)性癌相似，提示ADH可能為乳腺癌病程中的早期病變[1]。

約70%ADH在乳腺X線檢查時(shí)表現(xiàn)為鈣化，但表現(xiàn)為鈣化的ADH是否提示乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果并不一致。有研究者[18]認(rèn)為鈣化的ADH患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高，而Degnim等[19]認(rèn)為鈣化并不能作為

評(píng)估乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于CNB穿刺診斷為ADH的病變，如果病灶局限（小于3個(gè)終末導(dǎo)管小葉單位），且乳腺X線上的可疑鈣化基本完全切除（活檢標(biāo)本顯示＞90%鈣化切除），適宜推薦病人評(píng)估其乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行隨訪；相反，如果ADH顯示為廣泛病灶且病灶未完全切除（活檢標(biāo)本顯示＜50%病灶切除），則升級(jí)可能性大，建議行進(jìn)一步手術(shù)切除[20]。而對(duì)于表現(xiàn)為腫塊的ADH，與鈣化病變的處理原則不同，一般CNB證實(shí)后建議手術(shù)切除，以保證腫塊完全切除。

2.2 乳頭狀瘤伴不典型增生 乳頭狀瘤伴不典型增生病理上可見纖維血管束，上皮組織增生伴或不伴肌上皮細(xì)胞。臨床上5%由CNB發(fā)現(xiàn)，發(fā)生部位以乳暈后區(qū)多見。由于乳頭狀病變通常較小，乳腺X線檢查對(duì)該病檢出率較低，若形成腫塊或鈣化，X線上可見相應(yīng)腫塊或鈣化形態(tài)。對(duì)于部分乳頭溢液病人，可行乳管鏡明確診斷。病理上，乳頭狀瘤伴不典型增生可能與DCIS共存，若CNB診斷為乳頭狀瘤伴不典型增生，通常建議手術(shù)切除。一項(xiàng)Meta研究[21]分析了34項(xiàng)研究的2 236例乳頭狀病變，發(fā)現(xiàn)其中乳頭狀瘤伴不典型增生的5年惡變風(fēng)險(xiǎn)為13%，不伴不典型增生的5年惡變風(fēng)險(xiǎn)為4.6%。該研究認(rèn)為對(duì)乳頭狀瘤的低估因素主要包括乳頭狀瘤伴不典型增生以及乳腺X線檢查所顯示的可疑征象。因此，即便病理活檢診斷為乳頭狀瘤伴不典型增生，仍需仔細(xì)核查病理與影像，評(píng)估有無(wú)遺漏可疑病變，保證取樣充分，最終確定無(wú)不典型增生，后續(xù)按常規(guī)隨訪[22]。多發(fā)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤，其危險(xiǎn)度明顯高于孤立性乳頭狀瘤，研究[23]顯示高達(dá)80%的病變伴ADH、ALH、LCIS、DCIS，甚至是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，對(duì)此建議手術(shù)切除。

2.3 放射狀瘢痕 放射狀瘢痕是一類獨(dú)特的乳腺病變，由纖維彈力組織形成的中心核構(gòu)成，放射狀導(dǎo)管和小葉圍繞其周圍。病灶內(nèi)可見乳頭狀瘤或硬化性腺病區(qū)，中心瘢痕周圍導(dǎo)管可伴任何形式導(dǎo)管增生（如不典型增生、DCIS等）。放射狀瘢痕為硬化性腺病的一種，屬于復(fù)雜性硬化性病變，大多數(shù)放射狀瘢痕是在評(píng)估其他病變時(shí)被發(fā)現(xiàn)，乳腺X線檢查時(shí)常顯示為結(jié)構(gòu)扭曲，數(shù)字乳腺融合X線成像（digital breast tomosynthesis，DBT）可發(fā)現(xiàn)更多的放射狀瘢痕。約25%的放射狀瘢痕周圍可見DCIS或小管癌，有文獻(xiàn)[6,24-25]報(bào)道CNB證實(shí)的放射狀瘢痕，后續(xù)升級(jí)率可達(dá)16%，因此CNB診斷為放射狀瘢痕的病人，可進(jìn)一步行VAB完整切除病灶；或者行MRI檢查，若病灶無(wú)強(qiáng)化，MRI對(duì)其陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)98%，可避免手術(shù)切除，隨訪即可。

2.4 LCIS和ALH LCIS發(fā)生于導(dǎo)管終末小葉，其生物學(xué)行為與DCIS不同，好發(fā)于年輕女性，臨床上可為雙側(cè)或多灶病變。乳腺X線檢查可見集群樣分布的多形性鈣化或孤立腫塊。一般多形性LCIS以鈣化表現(xiàn)多見，不典型小葉增生以腫塊表現(xiàn)為主。有研究[5]顯示98例偶發(fā)ALH，93%手術(shù)切除未顯示病變升級(jí)，而對(duì)CNB診斷為ALH和LCIS的病變進(jìn)一步行MRI可避免不必要的手術(shù)。雖然ALH和LCIS升級(jí)率較低，但亦有研究顯示表現(xiàn)為多灶和/或鈣化病變是發(fā)生乳腺癌高危因素[1]。

2.5 黏液囊腫樣病變 該病變?yōu)橐唤M良性至惡性發(fā)展的高危病變，常與DICS、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌共存或伴導(dǎo)管上皮不典型增生。病理上，囊腔內(nèi)充滿黏性分泌物，外滲至周圍間質(zhì)可形成間質(zhì)黏液湖[15]。乳腺X線檢查可表現(xiàn)為鈣化伴或不伴有腫塊，超聲表現(xiàn)為孤立或復(fù)雜囊性腫塊。黏液囊腫樣病變常需手術(shù)切除，但若行VAB完整切除黏液囊腫樣病變后，可常規(guī)隨訪。

2.6 FEA 目前針對(duì)FEA認(rèn)識(shí)還不足，被看作不典型增生類型，又稱為不典型柱狀細(xì)胞變/增生，特征為小葉導(dǎo)管或腺泡上皮被單層或多層與ADH和低級(jí)別DCIS細(xì)胞學(xué)上相似的細(xì)胞增生替代。關(guān)于其復(fù)發(fā)或發(fā)展為浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)程度尚不確定，有待進(jìn)一步研究。

3 高危病變的乳腺X線診斷研究新進(jìn)展

隨著乳腺X線診斷新技術(shù)以及人工智能的發(fā)展，影像診斷對(duì)高危病變后續(xù)治療的評(píng)估亦有了新的進(jìn)展。

DBT通過(guò)重組技術(shù)獲取三維影像，可減少病變和正常腺體組織的重疊，從而提高病灶的可見度和檢出率[26]。目前多認(rèn)為DBT比數(shù)字化乳腺X線攝影(digital mammography,DM)有更高的檢出率和更低的召回率。一些研究[27-28]還發(fā)現(xiàn)DBT檢出的浸潤(rùn)性癌多于導(dǎo)管內(nèi)癌。Lamb等[29]首次報(bào)道DBT對(duì)高危病變檢出的價(jià)值，結(jié)果顯示900例經(jīng)活檢證實(shí)的高危病變總升級(jí)率為11%，其中ADH升級(jí)率最高，F(xiàn)EA和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤不伴非典型增生的升級(jí)率最低（分別為2.8%和4.9%）。DBT與DM對(duì)高危病變的總升級(jí)率及不同類型高危病變的升級(jí)率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是與DM相比，DBT發(fā)現(xiàn)高危病變升級(jí)為浸潤(rùn)性癌的比例大于升級(jí)為DCIS的比例，這一結(jié)果表明DBT對(duì)高危病變的檢出更具臨床意義[29]。此外，在影像表現(xiàn)上，DM發(fā)現(xiàn)的高危病變以鈣化為主，而DBT發(fā)現(xiàn)的以腫塊與結(jié)構(gòu)扭曲為主；對(duì)于X線表現(xiàn)中不對(duì)稱的高危病變，DM與DBT的診斷效能無(wú)明顯差異，提示DBT對(duì)表現(xiàn)為腫塊及結(jié)構(gòu)扭曲征象的高危病變的檢出具有優(yōu)勢(shì)[29]。

人工智能目前成為影像學(xué)研究熱點(diǎn)之一。在乳腺影像上，已有研究報(bào)道基于乳腺X線成像的機(jī)器學(xué)習(xí)方法來(lái)鑒別不同類型的乳腺鈣化[24]。Bahl等[30]首次進(jìn)行了利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型決定高危病變后續(xù)處理方案（手術(shù)切除還是隨訪）的研究。依據(jù)高危病變影像表征、穿刺類型、高危病變病理以及臨床相關(guān)因素，利用訓(xùn)練集建立機(jī)器學(xué)習(xí)模型，進(jìn)而用測(cè)試集驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)高危病變升級(jí)，研究結(jié)果表明利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型可減少1/3不必要的手術(shù)，從而指導(dǎo)臨床更合理地對(duì)高危病變進(jìn)行后續(xù)處理。

此外，對(duì)高危病變的分子及基因研究也越來(lái)越多，研究其分子基因變化可以更好地探究乳腺高危病變不同程度的危險(xiǎn)性及異質(zhì)性。目前影像組學(xué)作為影像研究的熱點(diǎn)，能否術(shù)前評(píng)估高危病變尚待大樣本量的多學(xué)科系統(tǒng)化研究。