秦偉峰 呂旭東 段會龍 李昊旻

1(浙江大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與儀器科學(xué)學(xué)院，杭州 310027)2(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，杭州 310052)3(浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，杭州 310029)

引言

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，正在由以前的“一刀切”模式，朝著“一人一藥”、“一病一藥”的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式發(fā)展。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，也被稱為個體化醫(yī)療，要求在整個醫(yī)療過程中，充分考慮患者在基因、環(huán)境及生活方式中存在的個體差異，對每個患者分別采用適于其個體特征的專屬治療方案，以達(dá)到最有效的疾病治療和預(yù)防目的[1]。個體化醫(yī)療的概念，并不是什么新鮮的事物，醫(yī)學(xué)實(shí)踐中早已有應(yīng)用，比如輸血之前，先檢驗(yàn)患者的血型，一個世紀(jì)以前就已經(jīng)開始這么做了[2-3]。隨著近幾十年來，基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展，各種生物信息數(shù)據(jù)庫的不斷涌現(xiàn)，計(jì)算和處理大規(guī)模生物數(shù)據(jù)能力的顯著提升，使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一概念更廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)實(shí)踐成為了可能[4]。

藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics，PGx)是研究個體的藥物響應(yīng)與個體的基因之間關(guān)系的學(xué)科，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分。藥物基因組學(xué)在臨床上的日?；瘧?yīng)用具有重要的意義，通過藥物基因組學(xué)可以優(yōu)化藥物治療效果，降低藥物潛在的毒性和減少藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生，最終達(dá)到提高醫(yī)療效率和醫(yī)療安全性，降低醫(yī)療費(fèi)用的目的[5]。圣猶大兒童研究醫(yī)院的基因檢測結(jié)果表明，78%的患者身上至少有一個有活性的藥物基因，影響藥物在體內(nèi)的代謝和效應(yīng)，可以使用該基因型來指導(dǎo)患者用藥[6]；梅奧診所的基因檢測結(jié)果顯示的這一數(shù)據(jù)更是高達(dá)99%[7]。藥物基因組學(xué)被認(rèn)為是有希望最先在臨床上實(shí)現(xiàn)日?；瘧?yīng)用的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并以此促進(jìn)整個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的來臨。美國食品與藥品管理局(FDA)出版的藥物標(biāo)簽中，有超過100種藥物包含PGx標(biāo)志物信息[8-10]，有的還明確要求在使用之前進(jìn)行PGx檢測，如阿巴卡韋、伊伐卡托、拉布立酶、他莫昔芬等。2009年，為了推動PGx的臨床應(yīng)用PharmGKB和藥物基因組學(xué)研究組織(PGRN)聯(lián)合成立了臨床藥物基因?qū)嵤┞?lián)盟(CPIC)，旨在編寫和出版循證的PGx臨床指南，迄今已發(fā)表了20篇指南，涵蓋15個基因和38個藥物的相互作用及其在臨床的用藥推薦和劑量推薦。此外，荷蘭皇家藥師協(xié)會的藥物基因組學(xué)工作組(DPWG)、加拿大的藥物基因組學(xué)與藥物安全組織(CPNDS)也在致力于這方面的工作。盡管如此，藥物基因組學(xué)在臨床全面推廣應(yīng)用的進(jìn)度還是十分緩慢。其面臨大量的實(shí)施挑戰(zhàn)與障礙，首先依賴于臨床基因檢測實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)；其次藥物基因組學(xué)知識體量巨大、復(fù)雜、導(dǎo)致醫(yī)生難以理解和有效利用；同時基因檢測結(jié)果數(shù)據(jù)難以融入現(xiàn)有的醫(yī)院電子健康病歷系統(tǒng)中；另外，隱私保護(hù)和基因檢測費(fèi)用保險報銷等多個方面也影響到其臨床落地[5, 11-13]。這些挑戰(zhàn)與障礙嚴(yán)重阻礙和放緩了藥物基因組學(xué)進(jìn)入日常化臨床應(yīng)用的步伐，以及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的實(shí)現(xiàn)和發(fā)展。

醫(yī)療信息技術(shù)，為現(xiàn)代臨床實(shí)踐提供了重要工具，如電子病歷系統(tǒng)(EHR)、計(jì)算機(jī)醫(yī)囑錄入系統(tǒng)(CPOE)、臨床決策支持系統(tǒng)(CDS系統(tǒng))等，可以克服精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)施過程中遇到的諸多障礙和挑戰(zhàn)，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)。尤其是CDS系統(tǒng)，可以結(jié)合每個患者的具體情況和最新的知識，為醫(yī)生、患者及其他利益相關(guān)者提供及時的決策幫助。其中，以幫助和促進(jìn)臨床醫(yī)務(wù)人員使用PGx知識為目的的CDS系統(tǒng)，被稱作藥物基因組學(xué)臨床決策支持系統(tǒng)(PGx-CDS系統(tǒng))。由于PGx知識本身的特性，PGx-CDS系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)PGx臨床部署和知識轉(zhuǎn)化不可或缺的重要工具[14-15]，可以很好地解決藥物基因組學(xué)復(fù)雜、動態(tài)多變、難以理解等阻礙其進(jìn)入臨床日?；瘧?yīng)用的障礙[5, 16-17]。

目前，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和PGx的研究領(lǐng)域，已有大量的關(guān)于PGx-CDS系統(tǒng)的報道，其中很多的系統(tǒng)已經(jīng)在一些發(fā)達(dá)國家的醫(yī)院和臨床研究機(jī)構(gòu)得到了實(shí)際的應(yīng)用，用以支持臨床PGx服務(wù)的開展，結(jié)果都證明了PGx-CDS系統(tǒng)可以有效地幫助醫(yī)生使用PGx知識和促進(jìn)PGx服務(wù)的臨床部署和應(yīng)用。本研究將對目前文獻(xiàn)中出現(xiàn)的已經(jīng)部署實(shí)施和處于原型階段的PGx-CDS系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)的綜述。

1 PGx-CDX的研究狀況

利用PubMed搜索最近8年來關(guān)于PGx-CDS系統(tǒng)的英文文章，即發(fā)表時間在2010年1月1日—2017年12月31日之間的文章，利用關(guān)鍵詞pharmacogenetics、pharmacogenomics、clinical decision support對全文進(jìn)行搜索，得到226篇文章，通過瀏覽摘要和全文，利用排除法，排除綜述文章，排除沒有描述PGx-CDS系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、開發(fā)和評估的文章，排除沒有描述具體的計(jì)算機(jī)化的PGx-CDS系統(tǒng)的文章，最終得到28篇文章。圖1顯示了文章數(shù)量隨年份變化的趨勢，可以看出，2010年只有1篇PGx-CDS系統(tǒng)相關(guān)的文章報道，隨后文章數(shù)量開始逐漸增多。這說明，關(guān)于PGx-CDS系統(tǒng)的研究越來越多的受到研究者們的關(guān)注。

另外，筆者也對中文文章進(jìn)行了檢索，利用關(guān)鍵詞“藥物基因”、“藥物基因組學(xué)”、“臨床決策支持”對萬方數(shù)據(jù)庫和CNKI數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索，未發(fā)現(xiàn)中文文章報道的具體的PGx-CDS系統(tǒng)。

表1 所涉及的11個PGx-CDS系統(tǒng)(項(xiàng)目)和各系統(tǒng)(項(xiàng)目)的主要特征Tab.1 List of The 11 involved PGx-CDS system/project and the main characteristics of each system/project.

圖1 近8年P(guān)Gx-CDS系統(tǒng)文章數(shù)量Fig.1 The relationship between article numbers and year.

對28篇英文文章，首先根據(jù)文章描述的系統(tǒng)或項(xiàng)目進(jìn)行分類，如果沒有項(xiàng)目名稱或者系統(tǒng)名稱，則用CDS部署的醫(yī)療機(jī)構(gòu)來代替，最后得到11個不同的CDS系統(tǒng)。接下來，將從基因檢測模式、是否與EHR系統(tǒng)集成、PGx數(shù)據(jù)和知識的表達(dá)及存儲方式、CDS干預(yù)方式、系統(tǒng)的評估方法和結(jié)果等幾個方面進(jìn)行了重點(diǎn)考察，因?yàn)檫@幾個方面是構(gòu)成和研究一個CDS系統(tǒng)的主要方面，考察得到的主要特征結(jié)果列于表1中。其中，PGx的基因檢測模式雖然不屬于PGx-CDS系統(tǒng)的內(nèi)容，但是會影響PGx-CDS系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和臨床效果，因此也將其作為考察的一個重要方面。

接下來的兩節(jié)，將通過詳細(xì)的描述和討論上面所提到的幾個方面的考察結(jié)果，對當(dāng)前PGx-CDS系統(tǒng)的發(fā)展進(jìn)行一個全面的回顧和展現(xiàn)；最后一節(jié)，在對PGx-CDS系統(tǒng)發(fā)展現(xiàn)狀回顧的基礎(chǔ)上，對該研究領(lǐng)域目前面臨的主要挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向進(jìn)行了一些討論和思考。

2 臨床基因檢測模式

基因檢測是影響PGx臨床部署的主要障礙之一[44-45]，目前在臨床上應(yīng)用的有兩種基因檢測模式：反應(yīng)檢測模式和預(yù)先檢測模式[45]。臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的基因檢測模式不僅會影響PGx在臨床的應(yīng)用效果，而且會影響PGx-CDS系統(tǒng)的開發(fā)設(shè)計(jì)，如圖2所示。

傳統(tǒng)上，基因檢測采用和其他的醫(yī)院檢驗(yàn)項(xiàng)目一樣的檢測模式，即需要的時候再去檢測，如在醫(yī)生開藥之前去檢測，也就是這里所謂的反應(yīng)檢測模式。反應(yīng)檢測模式又可以細(xì)分為基于適應(yīng)癥的檢測和基于藥物不良反應(yīng)的檢測?；谶m應(yīng)癥的檢測，指當(dāng)患者因某種疾病需要服用風(fēng)險藥物之前進(jìn)行的基因檢測，如對于做冠狀動脈介入手術(shù)的患者，服用阿司匹林和氯吡格雷進(jìn)行術(shù)后抗血小板聚集和抗凝，是臨床指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方法，而藥物代謝酶基因CYP2C19的基因型會影響患者服用氯吡格雷后的抗血小板效果，因此，患者在術(shù)前應(yīng)先先進(jìn)行CYP2C19基因檢測[28]。對于基于適應(yīng)癥的基因檢測，一般要求PGx-CDS系統(tǒng)根據(jù)患者的診斷和用藥情況來提醒醫(yī)生應(yīng)先進(jìn)行PGx檢測然后再用藥。另外一種基于藥物不良反應(yīng)的基因檢測，指當(dāng)患者服用藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)或用藥無效時，醫(yī)生安排患者進(jìn)行基因檢測，用以排除不良反應(yīng)原因和避免患者再次錯用藥物[18]，對于檢查為陽性或者存在風(fēng)險基因的患者，PGx-CDS系統(tǒng)要負(fù)責(zé)合理存儲和保管PGx檢測結(jié)果，并確保阻止醫(yī)生再次為患者使用同種類藥物。

圖2 預(yù)先檢測模式和反應(yīng)檢測模式的區(qū)別Fig.2 Difference between the preemptive and reactive testing

近幾年來，PGx領(lǐng)域的專家們們提出了PGx的預(yù)先檢測模式[6-7, 28, 31, 46]，并得到了極力地推廣，從表1中我們也可以看出相當(dāng)多的PGx臨床試點(diǎn)都應(yīng)用了此種模式(表中所列出的采用了預(yù)先測試模式的臨床機(jī)構(gòu)，同時也可能采用了反應(yīng)測試模式)。預(yù)先檢測模式指的是患者在沒有使用相應(yīng)藥物的時候，就提前一次性檢測體內(nèi)所有或者一批基因，然后將基因檢測結(jié)果存儲到醫(yī)療機(jī)構(gòu)的EHR系統(tǒng)中備用。這樣做有多個好處：首先，PGx基因?qū)儆诳蛇z傳的變異，具有終生有效的特點(diǎn)，檢測一次終生使用非常方便；其次，隨著近幾年基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展，使得一次檢測多個基因比一次檢測一個基因更節(jié)省費(fèi)用；另外，絕大部分人身上至少會有一個活躍的藥物風(fēng)險基因，測的基因越多越有助于發(fā)現(xiàn)患者身上的風(fēng)險基因[6-7]；更重要的是，目前大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)還沒建立有資質(zhì)的基因檢測實(shí)驗(yàn)室，相關(guān)基因檢測大多需要到醫(yī)療機(jī)構(gòu)外部檢測，院外檢測的周轉(zhuǎn)時間一般需要2～7天[28, 44]，在患者需要用藥的時候，再對患者進(jìn)行基因檢測，可能會延誤患者的治療時機(jī)。預(yù)先檢測模式則可以避免這種情況，使患者及時得到最佳的治療方案。對于預(yù)先檢測模式，更是離不開PGx-CDS系統(tǒng)的支持，這是因?yàn)轭A(yù)先檢測模式會提前對患者檢測幾十個甚至是幾百個基因，患者真正需要用到基因影響的藥物可能是在若干年之后，沒有PGx-CDS的幫助，醫(yī)生開藥時很難知道該患者是否做過基因檢測，基因檢測的結(jié)果是什么，以及該如何根據(jù)患者的基因型來決定藥物的使用。

3 PGx-CDS系統(tǒng)的發(fā)展

3.1 是否與EHR集成

按照PGx-CDS系統(tǒng)是否與臨床EHR系統(tǒng)集成，可以將PGx-CDS系統(tǒng)分為與EHR集成的PGx-CDS系統(tǒng)和獨(dú)立的PGx-CDS系統(tǒng)。

將PGx-CDS系統(tǒng)與EHR集成有多個好處：一是可以充分利用EHR中全面的數(shù)據(jù)資源，包括患者的基因檢測數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)；二是可以將PGx-CDS系統(tǒng)產(chǎn)生的結(jié)果數(shù)據(jù)(如對基因檢測結(jié)果的解釋、用藥推薦等)存入EHR中，備醫(yī)生長期使用；三是可以將PGx-CDS系統(tǒng)和其他的CDS系統(tǒng)一起融入到醫(yī)生的日常工作流中，為醫(yī)生提供實(shí)時的、直接的、充分全面考慮患者個體特征的決策支持。

獨(dú)立的PGx-CDS系統(tǒng)沒有與EHR系統(tǒng)集成，因而在使用時一般需要用戶手動輸入或者上傳患者的數(shù)據(jù)，如MSC系統(tǒng)需要用戶手動地上傳以23andMe或VCF等標(biāo)準(zhǔn)格式存儲的患者基因檢測結(jié)果，通過QR二維碼實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的共享和交換[36]。在CDS干預(yù)方式上，不像集成的PGx-CDS系統(tǒng)可以利用融入臨床工作流的優(yōu)勢，采用同步和異步多種干預(yù)方式為臨床用戶提供盡可能全面的決策支持，獨(dú)立的PGx-CDS系統(tǒng)一般只能采取異步的CDS干預(yù)方式，如報告(具體方式見3.3，CDS干預(yù)方式)。從表1中可以看出，目前大多數(shù)的PGx-CDS系統(tǒng)都采用與EHR集成的方式，只有小部分CDS系統(tǒng)采用獨(dú)立的方式。而且已經(jīng)應(yīng)用于臨床的PGx-CDS系統(tǒng)，幾乎全部采用與EHR集成的方式，只有GPS系統(tǒng)是個例外。不過，由于認(rèn)識到獨(dú)立的系統(tǒng)無法很好地融入臨床工作流和充分利用EHR中患者數(shù)據(jù)的弊端，目前GPS系統(tǒng)也正在考慮系統(tǒng)和EHR集成的問題，以便充分利用與EHR集成的好處[39]。

3.2 PGx數(shù)據(jù)和知識的表達(dá)與存儲

基因檢測結(jié)果的表達(dá)與存儲，決定了PGx-CDS系統(tǒng)執(zhí)行的起始條件，對于CDS來說至關(guān)重要。對于基因檢測的結(jié)果，從產(chǎn)生到被醫(yī)生利用，遵從檢測結(jié)果->基因型->表型->解釋的流程。因此從檢驗(yàn)結(jié)果到對應(yīng)的臨床決策支持服務(wù)的各個環(huán)節(jié)需要定義規(guī)范的數(shù)據(jù)和知識表達(dá)。PGx檢測儀器直接產(chǎn)生的結(jié)果一般是基因的基因型數(shù)據(jù)，即便是測序的結(jié)果，也需要先進(jìn)行位點(diǎn)對照和基因分型，得出基因型數(shù)據(jù)后才能進(jìn)入下一步的臨床應(yīng)用。目前，PGx檢測基因分型結(jié)果有多種表達(dá)形式，包括變異位點(diǎn)、單倍型、雙倍型、陰陽性(變異出現(xiàn)為陽性，不出現(xiàn)為陰性)。而且每一種表達(dá)形式，又有不同的命名方式，如，Rsid[47]、HGVS[48]、星號等位基因命名法[49]等。由于目前尚沒有統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床上使用不同廠家、不同型號的基因檢測儀器和檢測服務(wù)，會得到不同表達(dá)形式的基因檢測結(jié)果?；虮硇蛿?shù)據(jù)也存在沒有統(tǒng)一命名法和標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語的問題。為了實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的自動推理，不同地點(diǎn)不同應(yīng)用場景的PGx-CDS系統(tǒng)，目前需要針對性開發(fā)解析不同的PGx結(jié)果形式的接口。例如， MCS項(xiàng)目直接處理以23andMe和VCF標(biāo)準(zhǔn)格式存儲的基因變異位點(diǎn)信息[36-37]；在CPS和PMP兩個項(xiàng)目中，需要藥劑師人工地將基因的預(yù)測表型添加到EHR的問題列表中，作為CDS警告的觸發(fā)條件[18, 29-30]。

目前，為了實(shí)現(xiàn)PGx的臨床應(yīng)用需要進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化的PGx知識主要包括：基因-藥物關(guān)系、基因變異、基因分型、基因表型、基因表型對藥物的影響及基于基因表型的用藥推薦等知識內(nèi)容。這些已經(jīng)可以用于臨床的知識主要存在于一些權(quán)威機(jī)構(gòu)出版的藥物標(biāo)簽、臨床指南和知識庫中，如FDA藥物標(biāo)簽、CPIC指南、PharmGKB知識庫等。對于這些知識資源庫中存儲的知識，主要是以人可讀的方式存儲和表達(dá)的，尚不能直接被計(jì)算機(jī)化的PGx-CDS系統(tǒng)使用，而是需要先轉(zhuǎn)化為機(jī)器可讀的形式，才能被PGx-CDS系統(tǒng)利用。對于PGx知識的表達(dá)與存儲，目前大部分已報道的PGx-CDS系統(tǒng)都沒有做明確的說明。只有部分PGx-CDS系統(tǒng)的PGx知識表達(dá)和存儲方法可以被查到，而且已報道的這些系統(tǒng)所采用的方法也都不一樣，如表1所示。具體情況為，PG4KDS項(xiàng)目的CDS系統(tǒng)利用查找表(也被稱作轉(zhuǎn)化表)來表達(dá)PGx知識和推理基因表型[6, 32]；MSC系統(tǒng)利用OWL2網(wǎng)絡(luò)本體語言來表達(dá)PGx知識[36-37]；NIH CC的CDS系統(tǒng)利用Arden語法來表達(dá)PGx知識[35]；而GPS系統(tǒng)則采用關(guān)系型數(shù)據(jù)庫來表達(dá)和存儲PGx的知識摘要[39]。

3.3 CDS干預(yù)方式

一般地，根據(jù)CDS是否會打斷醫(yī)生當(dāng)前的工作，可以將CDS系統(tǒng)對用戶的干預(yù)方式分為同步干預(yù)方式和異步干預(yù)方式，同屬CDS系統(tǒng)的PGx-CDS系統(tǒng)也不例外。

3.3.1同步干預(yù)方式

同步干預(yù)方式的CDS也稱作主動CDS，一般會主動地打斷或暫停醫(yī)生當(dāng)前的工作進(jìn)度，強(qiáng)制要求醫(yī)生查看并處理CDS的內(nèi)容。常用形式為彈出式警告，如CPOE系統(tǒng)中醫(yī)生提交醫(yī)囑之后彈出的警告框。在PGx-CDS系統(tǒng)中，根據(jù)警告觸發(fā)時，患者是否有基因檢測結(jié)果，可以將警告分為檢測前警告和檢測后警告。

檢測前警告主要用以告知醫(yī)生當(dāng)前開具的藥物與相應(yīng)基因的相互作用機(jī)理及潛在的風(fēng)險，建議醫(yī)生為患者進(jìn)行PGx檢測，醫(yī)生可以選擇聽從建議或者忽略建議繼續(xù)當(dāng)前操作。大部分的檢測前警告是由醫(yī)生在開具風(fēng)險藥物時被觸發(fā)的[6-7, 26, 29, 31]，而PREDICT項(xiàng)目中的檢測前警告則是由一個患者風(fēng)險預(yù)測模型觸發(fā)的，如果患者被風(fēng)險預(yù)測模型標(biāo)記為風(fēng)險患者，則CDS系統(tǒng)會發(fā)出警告，提醒醫(yī)生為患者進(jìn)行預(yù)先的基因檢測[27, 46]。另外，在NIH CC項(xiàng)目中，檢測前警告有額外的忽略原因選項(xiàng)，如果醫(yī)生要忽略基因檢測的警告需要選擇原因，如患者在其他的地方進(jìn)行過基因檢測、患者已經(jīng)使用過該藥沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)等[35]。

基因檢測后的警告，主要用來對患者基因檢測的結(jié)果(主要是顯示為風(fēng)險基因型的檢測結(jié)果)進(jìn)行解釋，并根據(jù)患者的基因檢測結(jié)果和具體用藥為醫(yī)生提供用藥建議，如用藥劑量調(diào)整、替代藥物推薦等[6, 18, 22-24, 26-29, 31, 34-35]。從表1中可以看到，所有的與EHR集成的PGx-CDS系統(tǒng)都采用了檢測后警告的干預(yù)方式。檢測后警告一般包括結(jié)果解釋、用藥推薦、相關(guān)知識鏈接、忽略原因等幾部分。具體而言，結(jié)果解釋部分會顯示基因檢測的結(jié)果(基因型結(jié)果)、結(jié)果的解釋(基因型對應(yīng)的預(yù)測表型)，及具體的藥物基因相互作用和它們對臨床結(jié)果的影響。用藥推薦部分，會根據(jù)具體的藥物，推薦醫(yī)生進(jìn)行藥物劑量調(diào)整和修改或者選擇替代藥物，有的CDS系統(tǒng)的藥物推薦部分還包括藥物禁忌和其他注意事項(xiàng)[29-30]。如果醫(yī)生選擇忽略警告繼續(xù)執(zhí)行當(dāng)前醫(yī)囑，需要在忽略原因部分選擇忽略警告的原因或者輸入其他原因才能繼續(xù)提交。如果醫(yī)生對當(dāng)前警告提供的內(nèi)容存在疑問，或者沒有完全理解，可以進(jìn)一步通過警告提供的相關(guān)知識鏈接訪問更多的資源，如PharmGKB網(wǎng)站和CPIC臨床指南全文。

3.3.2異步干預(yù)方式

異步的干預(yù)方式不會主動打斷醫(yī)生的工作，而是需要醫(yī)生主動地去查看。主要包括報告、收件箱消息等形式。

報告主要是對患者基因檢測結(jié)果全面而詳細(xì)的描述，一般以HTML頁面或者PDF文檔的形式呈現(xiàn)，是目前用得最多的一類異步干預(yù)方式，如表1所示。無論系統(tǒng)是否與EHR集成，都可以采用這種方式。在一份報告中，除了包括患者的一般信息、樣品編號等報告基本信息之外，基因檢測報告的其余部分，與檢測后警告有相似之處，也會包括患者的基因型結(jié)果、預(yù)測表型、及對表型的解釋和臨床影響的描述，有的還包括對用藥的推薦和其他資源的鏈接[6, 18, 36, 38, 43]。但與檢測后警告的區(qū)別也是十分明顯的，檢測報告是對檢測結(jié)果的一個比較全面的描述和呈現(xiàn)，不管患者檢測結(jié)果是否有風(fēng)險基因都會有一份檢測報告，而檢測后的警告只會在患者有風(fēng)險基因型，并且在醫(yī)生為患者開具風(fēng)險藥物的時候才會觸發(fā)且被醫(yī)生看到，而作為被動型的檢測報告，則是只要被錄入EHR或存入CDS系統(tǒng)之后，醫(yī)生可以隨時通過計(jì)算機(jī)客戶端、手機(jī)客戶端查看，或者是打印出來查看。在GPS系統(tǒng)的報告界面中，使用了交通信號燈這種簡單直觀的方式，來提醒醫(yī)生患者的基因檢測結(jié)果風(fēng)險程度[39]。

收件箱消息是另一種較常用的CDS異步干預(yù)方式[6, 26, 29, 31, 35]。收件箱是EHR中一種類似于電子郵箱的功能，用來接受醫(yī)院日常工作中產(chǎn)生的各種通知消息，如患者入院、轉(zhuǎn)診、檢查檢驗(yàn)結(jié)果等通知消息。當(dāng)患者的基因檢測完成，結(jié)果被錄入到EHR之后，PGx-CDS系統(tǒng)會自動向醫(yī)生和護(hù)士的EHR收件箱發(fā)送一條提醒消息，用以告知醫(yī)生檢測已經(jīng)完成，提醒醫(yī)生及時查看和處理檢測結(jié)果。收件箱消息包括患者的基本信息，如名字、ID，以及藥物基因組學(xué)信息，如基因檢測結(jié)果、結(jié)果的簡單解釋，有的還提供其他信息的鏈接，如臨床指南全文等。收件箱消息的好處是可以及時通知醫(yī)生查看基因檢測結(jié)果并進(jìn)行處理，但也有缺點(diǎn)，醫(yī)生的EHR收件箱每天會收到大量的院內(nèi)信息，多到甚至連醫(yī)生自己都處理不過來的程度，從而可能導(dǎo)致基因結(jié)果的消息連同其他消息一同被醫(yī)生忽略掉。

另外，在范德堡大學(xué)的PREDICT項(xiàng)目中，為每個患者建立了個人健康記錄(PHR)，患者的基因檢測結(jié)果信息會被記錄到個人的PHR中，患者可以通過專門的門戶網(wǎng)站訪問和查看自己的PHR信息和基因信息[28]。在GPS和MSC的系統(tǒng)還中使用了檢索功能，在MSC系統(tǒng)中醫(yī)生或者患者可以通過在手機(jī)上輸入藥品名或基因名及基因表型查看相應(yīng)的用藥推薦[36, 38]；GPS系統(tǒng)為醫(yī)生建立了一個有基因信息標(biāo)注的藥物-疾病知識庫，醫(yī)生可以通過一個檢索欄輸入疾病關(guān)鍵詞，得到與患者PGx信息相關(guān)的藥物列表，這個功能對于需要服用多個PGx藥物的疾病尤其有用[39-41]。

3.4 系統(tǒng)評估

目前，大部分的EHR集成的PGx-CDS系統(tǒng)還處于原型系統(tǒng)階段，所以大都沒有經(jīng)過充分的臨床評估和驗(yàn)證，只有少部分的CDS進(jìn)行了部分的評估。評估也分為主觀的模擬評估和客觀的效果評估。

華盛頓大學(xué)的PGx-CDS原型系統(tǒng)前后進(jìn)行了三次調(diào)查式的主觀模擬評估。第一次采用調(diào)查報告的形式對警告的可用性進(jìn)行評估，共有7名心臟病專家和3名腫瘤專家參與，報告使用Likert量表，量表的分?jǐn)?shù)從1～7對應(yīng)非常滿意到非常不滿意，最后參與者的中位評分是2，只有小部分參與者對CDS系統(tǒng)的用戶界面和警告設(shè)計(jì)提出了少許的改進(jìn)建議[23]。第二次，有15位腫瘤學(xué)家和7位心臟病學(xué)家參與了評估，盡管有94%的醫(yī)生認(rèn)為PGx-CDS系統(tǒng)有一定的優(yōu)點(diǎn)，但是只有28%的醫(yī)生認(rèn)為CDS系統(tǒng)的警告是有用的[21]。接著，他們用前兩次評估得到的定性結(jié)果對警告改進(jìn)之后，在一個真實(shí)的EHR系統(tǒng)中，對CDS系統(tǒng)進(jìn)行了第三次模擬評估，這次有52名醫(yī)生參加，87%的醫(yī)生認(rèn)可CDS的界面設(shè)計(jì)，92%的醫(yī)生認(rèn)為警告是有用的，91%的醫(yī)生認(rèn)為警告的時機(jī)合理。另外，有80%的醫(yī)生傾向于使用警告推薦的藥物[25]。

Blagec等采用了一種混合的方法，通過采訪、調(diào)查問卷等方式對101名來自不同領(lǐng)域的醫(yī)生、藥劑師、PGx專家的看法進(jìn)行定性的綜合調(diào)查，對MSC系統(tǒng)進(jìn)行了評估。最后的結(jié)果顯示，總體上，大家對MSC系統(tǒng)各方面的反應(yīng)和評價都是比較正面和積極的。大多數(shù)參與者能夠基于MSC界面上顯示的建議來解決患者場景。不過，在所有的參與者中會經(jīng)常提出一個要求，即能提供替代藥物的清單和對推薦劑量的說明。另外，參與者們普遍關(guān)注的一個問題是，忽視患者的其他具體因素，如腎功能和共同用藥，是否能選擇正確的治療方案。MSC系統(tǒng)選擇以基因?yàn)橹行?，以表格形式呈現(xiàn)患者數(shù)據(jù)的方式得到了參與者的普遍認(rèn)可與接受[38]。

Laerum 等在一個由9名醫(yī)生參與的模擬評估中，對GeneAp項(xiàng)目中的CDS系統(tǒng)的報告進(jìn)行了評估，所有的醫(yī)生都評價他們的報告有用、值得信賴、表達(dá)清楚。然而報告算法解釋卻令醫(yī)生感覺十分的費(fèi)解，醫(yī)生們平均需要用超過40 s的時間來理解報告的結(jié)構(gòu)。最后，Laerum 得到的結(jié)論是，背景信息和參考信息是必要的，但是其顯著程度不能超過基因檢測的結(jié)果和推薦內(nèi)容[43]。

在PG4KDS項(xiàng)目中，檢測前警告觸發(fā)了1 106次，檢測后的警告觸發(fā)了1 552次，95%的醫(yī)生對他們的醫(yī)囑進(jìn)行了修改[31]。

在Gammal 等的研究中，6個具有高風(fēng)險CYP2D6基因型的患者一開始醫(yī)生給他們開了可待因藥物，觸發(fā)了檢測后的警告，在警告的影響下，6名患者的醫(yī)囑最終都被改成了其他替代藥物[33]。

在GPS項(xiàng)目中，從系統(tǒng)運(yùn)行算起的43個月時間里，用戶總登錄次數(shù)超過2 000次，平均每月56次，正常運(yùn)行時間超過99.99%，所設(shè)計(jì)的用交通信號燈標(biāo)志的報告取得了明顯的效果，其中紅色燈標(biāo)記的報告，點(diǎn)擊率達(dá)到了100%，黃色燈標(biāo)記的報告點(diǎn)擊率達(dá)到了79%，綠色燈標(biāo)記的報告點(diǎn)擊率達(dá)到了43%[39]。在進(jìn)一步的評估研究中[42]，結(jié)果顯示具有高PGx風(fēng)險的(紅燈標(biāo)記的)處方，更改率達(dá)到了50%，相比于沒有PGx信息的藥物處方，其優(yōu)勢比(OR)達(dá)到了26.2；被標(biāo)記為謹(jǐn)慎(黃燈標(biāo)記的)的藥物處方，其更改率達(dá)到了13%，相比沒有PGx信息的藥物處方，其OR值也達(dá)到了2.4。整個研究過程中，凡是咨詢過GPS系統(tǒng)的醫(yī)生，沒有為患者開具任何PGx高風(fēng)險的藥物。

在CPS項(xiàng)目中，CDS系統(tǒng)為所有的(31個患者)有風(fēng)險基因的患者提供了用藥指導(dǎo)，90%(355/394)的患者在檢測前警告的影響下，進(jìn)行了巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因(TPMT)的預(yù)先基因檢測[18]。

4 面臨的挑戰(zhàn)及發(fā)展方向

利用PGx-CDS系統(tǒng)，尤其是與EHR集成的PGx-CDS系統(tǒng)來推動PGx知識的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，已經(jīng)在很多先進(jìn)的臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)得到了初步的嘗試和驗(yàn)證。盡管如此，PGx-CDS系統(tǒng)的開發(fā)和部署還是面臨巨大的挑戰(zhàn)以及大量的基礎(chǔ)信息學(xué)工作。

1)建立統(tǒng)一規(guī)范的基因數(shù)據(jù)存儲方法。PGx的檢測結(jié)果，不同于一般的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，藥物基因組學(xué)的檢測結(jié)果對于一個患者來說是終生有效的?；颊叨嗄昵暗臋z測結(jié)果，也可以對多年以后患者的用藥種類選擇和劑量選擇產(chǎn)生影響。而對于醫(yī)生來講，是很難記住當(dāng)年測了哪組藥物基因關(guān)系以及檢測結(jié)果如何。這一方面會造成患者重復(fù)檢測相同的藥物基因，產(chǎn)生不必要的浪費(fèi)，尤其是在當(dāng)前藥物基因組學(xué)臨床實(shí)施的初級階段，藥物基因檢測還沒有低到令每個人都十分滿意，有很多人仍在對PGx是否真正能夠帶來醫(yī)療成本的降低而爭論不休[50-51]，實(shí)現(xiàn)對藥物基因組學(xué)檢測結(jié)果的持久保存及快速查閱顯得尤為重要；另一方面，藥物基因組學(xué)檢測也是一個相對比較耗時的過程，重復(fù)的檢測可能會延誤醫(yī)生給患者開具正確的醫(yī)囑或者處方。而目前為止，尚沒有出現(xiàn)能夠完美支持PGx信息的商業(yè)化EHR系統(tǒng)，這就極大地限制了PGx-CDS系統(tǒng)的研究進(jìn)度。相比其他集成于商業(yè)化EHR的CDS系統(tǒng)，目前PGx-CDS系統(tǒng)的臨床部署與應(yīng)用，主要依靠醫(yī)療機(jī)構(gòu)定制化的開發(fā)和設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)。這就需要大量的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部本地化工作的支持，對于缺乏基因組學(xué)知識和臨床信息學(xué)支持的機(jī)構(gòu)來說更是一項(xiàng)不小的挑戰(zhàn)。

2)促進(jìn)PGx相關(guān)術(shù)語的標(biāo)準(zhǔn)化。通過對這些初步可用的PGx-CDS系統(tǒng)分析，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)工作流中嵌入切實(shí)可用的PGx-CDS系統(tǒng)，首先需要兩個前提條件：一是在EHR中離散的表達(dá)PGx檢測結(jié)果，二是將PGx檢測結(jié)果轉(zhuǎn)化成預(yù)測的表型和臨床推薦。然而，目前PGx檢測結(jié)果有多種不同的命名體系和標(biāo)準(zhǔn)，基因表型術(shù)語用法不統(tǒng)一，不同的臨床機(jī)構(gòu)、不同的文獻(xiàn)、不同的實(shí)驗(yàn)室會用不同的術(shù)語來表示同一基因表型，這便會對PGx-CDS系統(tǒng)的開發(fā)和設(shè)計(jì)帶來影響。首先會對PGx-CDS中知識的理解、使用和傳播帶來影響，其次使已有的系統(tǒng)難以擴(kuò)展，最終阻礙PGx-CDS系統(tǒng)的開發(fā)和臨床應(yīng)用。為此，CPIC引導(dǎo)發(fā)起一個PGx結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化的過程[23]，在這一過程的倡導(dǎo)下，已經(jīng)形成了可以被整個PGx社區(qū)所理解和接受的標(biāo)準(zhǔn)化的PGx表型術(shù)語和等位基因功能狀態(tài)術(shù)語[52]。使用標(biāo)準(zhǔn)的PGx術(shù)語可以促進(jìn)PGx數(shù)據(jù)在不同的EHR之間的共享，目前開展PGx檢測的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和PGx分析的實(shí)驗(yàn)室會逐漸采用這些標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語，以后的PGx-CDS系統(tǒng)的開發(fā)和設(shè)計(jì)也應(yīng)該采用這些標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語。然而，對于PGx基因分型檢測結(jié)果尚未出現(xiàn)此種統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3)建立系統(tǒng)的表型分配方法。PGx-CDS系統(tǒng)的警告和報告中的用藥推薦內(nèi)容都需要根據(jù)患者的預(yù)測表型來推理得到。目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的方法，為PGx檢測得到的基因分型結(jié)果分配預(yù)測表型，這就有一定幾率出現(xiàn)同一患者從不同的實(shí)驗(yàn)室得到的基因檢測結(jié)果不同的情況。對于采用全基因組或全外顯子測序的實(shí)驗(yàn)室，它們會觀察到罕見的等位基因，可能只有很少的文獻(xiàn)報道它們的預(yù)測表型。因此，建立系統(tǒng)的為基因型分配表型的方法對于確保CDS的推薦和基因檢測的結(jié)果保持一致具有重要的意義。

4)建立開放共享的PGx-CDS系統(tǒng)知識庫。目前，將PGx用于臨床實(shí)踐只是處于起步階段，還缺乏大量的前瞻性實(shí)驗(yàn)研究證明它的有效性，因而所有開展此項(xiàng)工作的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用過程中都十分的謹(jǐn)慎。反映到PGx-CDS系統(tǒng)的開發(fā)上，在編寫PGx-CDS系統(tǒng)的用藥推薦的內(nèi)容時，需要占用醫(yī)療機(jī)構(gòu)大量的人力物力資源。盡管CPIC臨床指南中已經(jīng)包含比較詳細(xì)的基于基因的用藥推薦和劑量調(diào)整意見，但是里面卻沒有包含藥物禁忌癥和適應(yīng)癥的內(nèi)容。所以，應(yīng)用于臨床的CDS警告，一般是由臨床專家、藥學(xué)專家、基因組學(xué)專家等多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐M成的專家團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過仔細(xì)研究和反復(fù)論證，以及層層的審批，才能最終部署應(yīng)用于臨床。這不但會拖慢PGx-CDS系統(tǒng)的臨床部署進(jìn)程，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)來說也是一份額外的負(fù)擔(dān)。再考慮到基因數(shù)據(jù)不斷變化和發(fā)展的特點(diǎn)，即使討論通過的CDS推薦知識，也需要經(jīng)常調(diào)整和修改。因此，建立自動化的、可持續(xù)擴(kuò)展和維護(hù)的、醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間可共享的PGx-CDS系統(tǒng)知識庫，然后建立基于這樣的知識庫的PGx-CDS系統(tǒng)并進(jìn)行臨床驗(yàn)證和評估，是未來PGx-CDS系統(tǒng)需要研究和發(fā)展的重要方向。

5)開展更多PGx-CDS系統(tǒng)的臨床評估和驗(yàn)證。雖然全世界都已認(rèn)識到PGx的全面臨床應(yīng)用離不開PGx-CDS系統(tǒng)的支持，但是總體上來看，目前處于開發(fā)設(shè)計(jì)階段和已經(jīng)應(yīng)用于臨床的系統(tǒng)數(shù)量還是不夠多，而且大部分都沒有進(jìn)行充分的臨床應(yīng)用和檢測評估，且主要集中在發(fā)達(dá)國家。對于在臨床實(shí)踐中得到應(yīng)用和檢驗(yàn)的PGx-CDS系統(tǒng)，大部分都部署于發(fā)達(dá)國家實(shí)行預(yù)先檢測模式的高水平研究型臨床機(jī)構(gòu)中，用以進(jìn)行探索性的研究，這些PGx-CDS系統(tǒng)設(shè)計(jì)之初也都是為了推進(jìn)預(yù)先檢測模式的臨床應(yīng)用而設(shè)計(jì)和開發(fā)的。然而，預(yù)先檢測模式也只是一種政策性的向?qū)?，考慮不同國家、不同醫(yī)院的實(shí)際情況的差別，各臨床醫(yī)院實(shí)際采用較多的模式并不是這種模式，而是反應(yīng)檢測模式，即使在梅奧診所這樣先進(jìn)的推廣預(yù)先檢測模式的臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)，實(shí)際情況也是采用反應(yīng)檢測模式的患者多于采用預(yù)先檢測模式的患者[26]。目前，為預(yù)先檢測模式設(shè)計(jì)的PGx-CDS系統(tǒng)是否能很好地服務(wù)于反應(yīng)式PGx檢測模式的臨床應(yīng)用，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。在預(yù)先檢測模式?jīng)]有被廣泛采用之前，開發(fā)適合于當(dāng)前廣泛使用的反應(yīng)檢測模式的PGx-CDS系統(tǒng)并進(jìn)行驗(yàn)證，對推進(jìn)PGx廣泛進(jìn)入臨床應(yīng)用也具有重要的意義。

中國的藥物基因檢測早已開展起來，目前各大醫(yī)院及基因檢測機(jī)構(gòu)均有相應(yīng)服務(wù)[53]。為了促進(jìn)基因檢測技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，國家個體化醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)專家委員會于2015年發(fā)布了《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南(試行)》和《腫瘤個體化治療檢測技術(shù)指南(試行)》，為臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因檢測提供了指導(dǎo)[54]。盡管如此，總體上來看，中國的藥物基因組學(xué)臨床應(yīng)用還是處于比較初級的階段，只有小部分醫(yī)院、小部分藥物、小部分患者在臨床上使用藥物基因組學(xué)來指導(dǎo)用藥，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到常規(guī)化、日常化應(yīng)用的階段。這其中的原因是多方面的，其中國內(nèi)迄今沒有相關(guān)的PGx-CDS系統(tǒng)的報道，應(yīng)該是影響國內(nèi)藥物基因組學(xué)臨床應(yīng)用向前推進(jìn)的一個重要因素。因此，根據(jù)國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物基因組學(xué)臨床應(yīng)用的實(shí)際情況，開發(fā)適于國內(nèi)實(shí)際情況的PGx-CDS系統(tǒng)并在國內(nèi)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床驗(yàn)證和評估，不但有助于填補(bǔ)國內(nèi)的空白，更可以以此來推動國內(nèi)藥物基因組學(xué)的臨床應(yīng)用向前發(fā)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的早日實(shí)現(xiàn)。