李琦 姜曉穎 高孟秋 劉宇紅 楊坤云 闞曉紅 梁建琴 田明 劉錦程 崔文玉 劉文 余德美 譚守勇 唐神結(jié) 劉玉琴 梁煊 邱麗華 邵世峰 高飛 接力 蔡寶云 卜建玲 馬麗萍 劉智 徐麟 杜娟 操敏 高靜韜 舒薇 李亮

作者單位：101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心(李琦、姜曉穎、高孟秋、劉宇紅、唐神結(jié)、蔡寶云、卜建玲、馬麗萍、操敏、高靜韜、舒薇、李亮)；湖南省結(jié)核病防治所耐藥?？?楊坤云)；安徽省胸科醫(yī)院科教科(闞曉紅)；中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心全軍結(jié)核病研究所(梁建琴)；成都市公共衛(wèi)生臨床中心(田明)；陜西省結(jié)核病防治院(劉錦程)；長春市傳染病醫(yī)院(崔文玉)；棗莊市王開傳染病醫(yī)院(劉文)；西安市結(jié)核病胸部腫瘤醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科(余德美)；廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)；黑龍江省傳染病防治院(劉玉琴)；沈陽市第五人民醫(yī)院(梁煊)；山東省胸科醫(yī)院五病區(qū)(疑難結(jié)核病)(邱麗華)；天津市海河醫(yī)院(邵世峰)；內(nèi)蒙古自治區(qū)第四人民醫(yī)院(高飛)；新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院結(jié)核二科(接力)；深圳市第三人民醫(yī)院肺病三科(劉智)；寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院呼吸一科(徐麟)；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科(杜娟)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年報告[1]，全球3.6%的新發(fā)肺結(jié)核患者和17%的復(fù)治肺結(jié)核患者罹患耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)或利福平耐藥肺結(jié)核(rifam-picin resistant pulmonary tuberculosis，RR-PTB)，均低于中國的罹患率(分別為7.1%和24%)；然而，全球MDR-PTB和(或)RR-PTB患者的平均治療成功率為55%，中國僅為41%；顯然MDR-PTB和(或)RR-PTB的療效不盡如人意，尤其是我國更為突出。迄今為止，國內(nèi)外MDR-TB相關(guān)治療指南中明確的化療方案為20～24個月[2-3]，這種長療程的確定主要基于耐藥結(jié)核分枝桿菌的生長代謝特點、現(xiàn)有抗結(jié)核藥物的作用機制及其療效等。Ahuja等[4]通過對相關(guān)文獻的Meta分析發(fā)現(xiàn)，24個月以上的療程有助于保證MDR-TB患者的治療成功率。然而，長療程化療可增加患者的藥物不良反應(yīng)、加重經(jīng)濟負擔、降低治療依從性，導(dǎo)致患者丟失率增高、治療成功率降低。因此，制定合理、有效的化療方案，縮短MDR-TB患者的療程已是國內(nèi)外研究的熱點。2016年，WHO發(fā)布《耐藥結(jié)核病治療指南(2016更新版)》[2]，重點對具有使用二線藥物≤1個月等適應(yīng)證的MDR-TB和(或)RR-TB患者推薦采用9～12個月的短程化療方案。但是，國內(nèi)外的統(tǒng)計學(xué)分析顯示，復(fù)治涂陽患者的耐藥率較初治涂陽患者高4倍左右[1,5]，加之目前國內(nèi)尚未推廣應(yīng)用氟喹諾酮類、二線注射劑[如丁胺卡那霉素(Am)、卷曲霉素(Cm)等]及其他二線抗結(jié)核藥物的快速分子藥物敏感性試驗(drug sensitivity test，DST)，難以確定有效方案，致使現(xiàn)階段很多MDR-TB患者、特別是復(fù)治MDR-TB患者不得不采用5種藥物、24個月療程的化療方案為最優(yōu)選擇[2-3]。為此，筆者觀察和分析了由6種抗結(jié)核藥物組成、18個月療程的化療方案對MDR-PTB患者的治療效果，為縮短MDR-PTB治療療程提供依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

1.患者選擇：選擇2009年7月至2015年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心、安徽省胸科醫(yī)院、湖南省結(jié)核病防治所、黑龍江省傳染病防治院、沈陽市第五人民醫(yī)院、廣州市胸科醫(yī)院、山東省胸科醫(yī)院、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(唐神結(jié)醫(yī)師原工作單位)、陜西省結(jié)核病防治院、深圳市第三人民醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)第四人民醫(yī)院、長春市傳染病醫(yī)院、天津市海河醫(yī)院、西安市結(jié)核病胸部腫瘤醫(yī)院、成都市公共衛(wèi)生臨床中心、貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、棗莊市王開傳染病醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)胸科醫(yī)院、寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院并被確診的、且同意被納入“十一五”和“十二五”國家科技重大專項課題的681例MDR-TB患者。按照所采用的化療方案將患者分為觀察組(18個月方案組)和對照組(24個月方案組)。

2. 患者分組：采用隨機、對照、多中心方法進行研究。按照“十一五”和“十二五”國家科技重大專項課題的任務(wù)要求，將觀察組與對照組按3∶1設(shè)置，即樣本量應(yīng)分別為500例與167例。按試驗中心分層模擬產(chǎn)生隨機數(shù)和可供受試者隨機分組的編碼表下發(fā)至各合作單位，各單位按照患者前來就診的時間順序，再根據(jù)隨機編碼表將患者分別納入觀察組和對照組。最終本研究納入觀察組515例，對照組166例。收集兩組患者的一般人口學(xué)特征(性別、年齡等)、耐藥資料(類型、數(shù)量)、臨床資料[病程、治療史、影像學(xué)表現(xiàn)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、癥狀(發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等)]等進行評分[6]，以及既往核心藥物[吡嗪酰胺(Z)、Am、莫西沙星(Mfx)、克拉霉素(Clr)]應(yīng)用情況和本研究中DST結(jié)果及選擇的藥物情況等，具體結(jié)果見表1。

3.納入標準：(1)按照中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[7]進行肺結(jié)核診斷；(2)經(jīng)細菌學(xué)檢查(痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群)和DST[顯示對包括異煙肼(H)和利福平(R)在內(nèi)的2種及2種以上抗結(jié)核藥物耐藥]確診的MDR-TB患者，且對氟喹諾酮類(FQs)藥物和Am敏感；(3)所有結(jié)核病相關(guān)檢查和診斷均符合納入治療時WHO[8]和中國防癆協(xié)會[9]制定的MDR-PTB相關(guān)指南或意見；(4)年齡18～65歲；(5)胸部X線攝影顯示肺內(nèi)結(jié)核病變，有或無空洞；(6)自愿成為受試者并簽署知情同意書。住院期間由醫(yī)院負責患者管理；非住院期間，根據(jù)患者意愿和具體情況，在課題承擔單位門診或由確診患者的課題單位負責聯(lián)系患者居住地的結(jié)核病防治機構(gòu)進行患者管理。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會批準。

4.排除標準：(1)MDR-TB患者并發(fā)HIV感染者；(2)對FQs或二線注射劑耐藥的MDR-TB患者；(3)廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)患者；(4)罹患嚴重心、肝、腎、免疫系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)等功能異常者，以及妊娠期婦女。

二、研究方法

1．DST檢測：采用改良羅氏培養(yǎng)或MGIT 960液體培養(yǎng)的方法篩選受試者。培養(yǎng)陽性者利用MPB64檢測試劑盒或?qū)ο趸郊姿?PNB)鑒別培養(yǎng)基生長試驗進行菌種鑒定。將鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群者根據(jù)其培養(yǎng)方法行DST，如改良羅氏培養(yǎng)陽性者采用比例法DST，MGIT 960液體培養(yǎng)陽性者采用液體DST。檢測藥物種類至少包括H、R，氧氟沙星(Ofx)和卡那霉素(Km)。

2.化療方案：觀察組化療方案為6Z-Am-Mfx-Clr-X-Y/12Z-Mfx-Clr-X-Y；對照組化療方案為6Z-Am-Mfx-X-Y/18Z-Mfx-X-Y。上述方案中，Z為500 mg/次，3次/d，口服；Am為400 mg/次，1次/d，靜脈滴注；Mfx為400 mg/次，1次/d，口服；Clr為250 mg/次，2次/d，口服；X、Y為按照MDR-TB患者DST結(jié)果選擇的2種敏感的一線或二線抗結(jié)核藥物(表1)，包括丙硫異煙胺(Pto：200 mg/次，3次/d，口服)、對氨基水楊酸鈉(PAS：8 g/次，1次/d，靜脈滴注，避光)、乙胺丁醇(E：750 mg/次，1次/d，口服)。強化期(注射期)為6個月，鞏固期為12(觀察組)或18個月(對照組)。

3.治療中檢測項目：MDR-TB患者在治療中每個月行血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)(注射期)等檢查，每2個月按照WHO相關(guān)指南[8]行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和心電圖檢查，每6個月行影像學(xué)復(fù)查。

4.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測：收集患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，如肝功能指標[如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)]增高、中性粒細胞減少、腎功能損傷[如尿蛋白陽性、尿素氮(BUN)和(或)肌酐(Cr)高于正常高限]、過敏反應(yīng)(如皮疹、過敏性休克)、聽力減退和胃腸道反應(yīng)等。

5.治療轉(zhuǎn)歸評估：在療程末按照WHO[10]發(fā)布的《結(jié)核病定義和報告框架——2013年修訂版》標準對患者的治療轉(zhuǎn)歸進行評估。(1)治愈：患者按國家推薦方案完成治療且無證據(jù)顯示失敗，強化期后至少3次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d。(2)完成治療：患者按國家推薦方案完成治療，且無證據(jù)顯示失敗，但強化期后缺少每次間隔至少30 d的至少3次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性結(jié)果。(3)治療成功：治愈與完成治療者。(4)死亡：在治療過程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥?5)失?。河捎趶娀谀┨稻搓庌D(zhuǎn)、或痰菌陰轉(zhuǎn)后在鞏固期復(fù)陽、或?qū)Qs或二線注射劑繼發(fā)耐藥或藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止或化療方案必須更換至少2種抗結(jié)核藥物。(6)丟失：治療中斷連續(xù)2個月或以上。(7)無法評估：未登記治療轉(zhuǎn)歸的患者(包括遷出和治療轉(zhuǎn)歸不詳?shù)幕颊?。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，以SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用t檢驗或Z檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，當理論頻數(shù)<1時，采用Fisher確切概率法檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以治療成功率為因變量，以觀察組和對照組治療前基本情況中有差異的指標作為協(xié)變量，進行l(wèi)ogistic回歸分析療效影響因素。

結(jié) 果

一、兩組患者治療前基本情況

觀察組患者的平均年齡低于對照組、病程長于對照組、化療方案中E和PAS的選擇率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)，其他指標在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。具體見表1。

表1 基本資料在兩組患者中的分布情況

注Z：吡嗪酰胺，Am：丁胺卡那霉素，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Clr：克拉霉素，E：乙胺丁醇，Pto：丙硫異煙胺，PAS：對氨基水楊酸鈉

表2 治療轉(zhuǎn)歸在兩組患者中的分布情況

注括號外數(shù)值為患者例數(shù)，括號內(nèi)數(shù)值為構(gòu)成比(%)

表3 不同藥物不良反應(yīng)在兩組患者中的發(fā)生情況

注括號外數(shù)值為患者例數(shù)，括號內(nèi)數(shù)值為發(fā)生率(%)；“-”為Fisher確切概率法檢驗

二、兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況

觀察組的治療成功率(64.66%)高于對照組(54.22%)、死亡率(2.33%)低于對照組(5.42%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；而其失敗率、丟失率和無法評估率與對照組相接近(P值均>0.05)。見表2。

三、兩組患者主要藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組患者藥物不良反應(yīng)的總發(fā)生率(24.85%)與對照組(25.90%)接近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.095,P>0.05)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況相比較，僅對照組患者腎功能減退的發(fā)生率(3.61%)高于觀察組(0.00%)(P<0.05)。此外，兩組患者位列前3位的不良反應(yīng)均依次為藥物性肝損傷、消化道反應(yīng)和粒細胞減少。見表3。

四、治療前患者的基本情況與治療成功率的相關(guān)性分析

以治療成功率作為因變量，以兩組間有差異的指標(年齡、病程、方案中E和PAS的使用率)作為協(xié)變量，采用logistic回歸分析兩組患者治療前臨床資料對治療成功率的影響。其中，年齡以50歲、病程以2年作為分類變量的界限值，賦值見表4。logistic分析結(jié)果見表5，顯示年齡≥50歲和方案中使用E是治療成功率的風險因素。

表4 兩組患者治療前有差異臨床資料的logistic回歸分析賦值表

討 論

縮短MDR-TB患者化學(xué)治療的療程是結(jié)核病控制的難點與熱點。Brigden等[11]提出未來在應(yīng)用抗結(jié)核新藥(Mfx、利奈唑胺、氯法齊明、貝達喹啉、德拉馬尼和硝基咪唑類抗生素PA-824等)的基礎(chǔ)上，有望將MDR-TB的化療療程縮短至6個月。2016年，WHO有條件推薦9～12個月的短程化療方案用于MDR-TB患者的治療[2]。但此方案的適應(yīng)證較為嚴苛，二線抗結(jié)核藥物應(yīng)用超過1個月的MDR-TB患者均無法應(yīng)用此方案，導(dǎo)致此方案的推廣受限。因此，利用現(xiàn)有抗結(jié)核藥物優(yōu)化化療方案、逐步縮短療程是提高MDR-TB治療成功率的重要措施之一。

表5 與治療成功率相關(guān)因素的logistic回歸分析結(jié)果

本研究所采用的化療方案符合本研究設(shè)計及實施時(2008—2015年)國內(nèi)外指南和意見的要求[3,8-9]，基于國內(nèi)藥品供應(yīng)情況和患者DST檢測結(jié)果，在5組抗結(jié)核藥物中選擇6種敏感、有效的抗結(jié)核藥物組成化療方案，并縮短療程至18個月。其特點為：(1)與對照組方案相同，均采用具有較高殺菌和(或)滅菌活性的Mfx、Am和Z作為核心藥物。其中，Mfx可抑制結(jié)核分枝桿菌DNA旋轉(zhuǎn)酶(拓撲異構(gòu)酶)的A亞單位，阻止結(jié)核分枝桿菌DNA復(fù)制，具有較強的早期殺菌和滅菌作用，其治療MDR-TB小鼠4周時的肺、脾菌落形成單位(CFU)計數(shù)均降至0 CFU/g[12]。Z主要在酸性環(huán)境下對胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌有殺菌活性，MDR-TB患者肺內(nèi)常并發(fā)其他病原菌的感染[8,13]，為Z的殺菌作用提供了適宜的酸性環(huán)境。雖然，有文獻報道近50%的MDR-TB患者對Z耐藥[14]，但因本研究對象納入時Z的DST尚未普及，故仍作為本方案的核心藥物。這3種藥物的組合為提高早期痰菌陰轉(zhuǎn)率和治愈率、縮短療程奠定了基礎(chǔ)。(2)與對照組方案相同，均聯(lián)合應(yīng)用核心藥物與2種按照患者DST結(jié)果選擇的藥物共同組成化療方案，將標準化治療和個體化治療相結(jié)合，前者符合WHO藥物選擇的原則，后者以DST結(jié)果為基礎(chǔ)，避免了標準化治療針對性較差的局限，也避免了個體化治療管理成本高的缺點。(3)觀察組方案采用6種藥物聯(lián)合應(yīng)用，較5種藥物可更多的覆蓋不同生長代謝特點的菌群，特別是相對靜止的菌群及持留菌，從而提高療效、縮短療程。Ahuja等[4]發(fā)現(xiàn)強化期6種藥物、鞏固期5種藥物亦有助于治療成功。(4)觀察組方案選擇Clr作為核心藥物，系因20世紀90年代，Cavalieri等[15]及Mor和Esfandiari[16]分別報道了Clr與E、Z聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低單一藥物應(yīng)用時的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)，提示Clr與一些抗結(jié)核藥物具有較好的協(xié)同作用，期望通過Clr對本方案中部分核心藥物(如Z)和備選藥物(如E)的協(xié)同作用，提高化療方案的殺菌和抑菌作用，為縮短療程至18個月奠定基礎(chǔ)。盡管Andini和Nash[17]認為Clr對結(jié)核分枝桿菌具有耐藥性，WHO指南(2016版)亦因Clr的耐藥性高和安全性差而將其從抗結(jié)核藥物中剔除[2]，但在本研究納入患者時Clr仍屬于第五組抗結(jié)核藥物[8]。近年來，亦有文獻報道MDR-TB患者長程服用Clr后耐受性較好[18-19]，也有體外實驗顯示Clr與利奈唑胺等藥物具有良好的協(xié)同作用[20]，但其作用機制還有待臨床進一步驗證。

治療轉(zhuǎn)歸是評價化療方案療效的綜合指標。本研究顯示，觀察組患者的平均治療成功率(64.66%)高于對照組(54.22%)(P<0.05)，也高于全球(55%)和國內(nèi)(41%)的數(shù)據(jù)[1]，提示療程為18個月的化療方案(6Z-Am-Mfx-Clr-X-Y/12Z-Mfx-Clr-X-Y)達到或優(yōu)于療程為24個月的化療方案(6Z-Am-Mfx-X-Y/18Z-Mfx-X-Y)的療效，獲得較好的治療轉(zhuǎn)歸，使縮短療程具有臨床可行性。這可能與化療方案中Mfx和Z的殺菌與滅菌作用有關(guān)，但也不能排除Clr對持留菌的殺滅作用[18]以及Clr與其他抗結(jié)核藥物的協(xié)同作用[15-16]。此外，也可能與6種抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠殺滅或抑制處于不同生長代謝期的菌群有關(guān)，因為Ahuja等[4]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，強化期聯(lián)用5～6種藥物、鞏固期聯(lián)用5種藥物與治療成功率密切相關(guān)，其aOR值均高于聯(lián)用不足5種藥物的方案。但究竟是6種藥物聯(lián)用的療效還是Clr的協(xié)同作用，或者尚有其他機制應(yīng)做進一步的研究和探討。

對于不良治療轉(zhuǎn)歸而言，觀察組的病死率(2.33%)低于對照組(5.42%)，至少提示6種藥物聯(lián)用并未增加MDR-TB患者死亡的風險，但也不能完全排除聯(lián)用Clr的療效，尚需藥效學(xué)等研究進一步證實；此外，兩組患者的病死率也低于全球的平均水平(16%)[1]，可能與兩組化療方案有效性較強有關(guān)，但也不能完全排除本研究未納入MDR-TB并發(fā)HIV感染患者的影響，因為MDR-TB并發(fā)HIV感染患者的死亡率明顯高于非HIV感染患者[1]。觀察組與對照組的失敗率分別為17.86%和23.49%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步證實縮短療程至18個月并未增加治療失敗的風險；但兩組的失敗率均高于全球平均水平(8%)[1]，可能與本研究納入的MDR-TB患者中復(fù)治患者比率高于71%、中位病程超過24個月、治療次數(shù)多于(1.78±0.52)次、病變范圍大于(3.64±1.79)個肺野、空洞數(shù)量多于(2.15±1.82)個、營養(yǎng)狀況差(平均體質(zhì)量指數(shù)<20.26±2.99)、癥狀評分高于(4.59±2.88)分等臨床特點有關(guān)，但也不排除本方案中未應(yīng)用利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸等藥物有關(guān)。雖然目前利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸在MDR-TB治療中的療效已廣泛報道[21-23]，但在本研究實施期間因利奈唑胺過于昂貴，一般患者難以支付治療費用而未予以應(yīng)用；而氯法齊明和環(huán)絲氨酸在研究實施初期尚未在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，且缺乏藥品供應(yīng)也未予以應(yīng)用?；颊邅G失是MDR-TB治療中的常見問題，本研究兩組患者的丟失率與全球水平[1]相接近，主要為治療中的失訪，可能與患者的依從性低、經(jīng)濟狀況差、對結(jié)核病治療的知曉率低等有關(guān)。

在MDR-TB患者的治療中，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，可能與聯(lián)合用藥多、療程長以及患者自身因素(營養(yǎng)不良、肝炎、酗酒等)等原因有關(guān)。國內(nèi)外就MDR-TB患者治療中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的報道不盡相同，國內(nèi)王飛等[24]的報道為92.5%，而Nathanson等[25]的報道為32%。本研究顯示，觀察組共有128例次發(fā)生藥物不良反應(yīng)，發(fā)生率為24.85%，與對照組相接近。提示盡管觀察組化療方案的藥物種類較對照組多，但并未增加研究患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，特別是未出現(xiàn)與Clr相關(guān)的嚴重藥物不良反應(yīng)，如肝功能損傷、QT間期延長等，提示此方案具有較好的安全性。在常見藥物不良反應(yīng)中，兩組患者藥物性肝損傷(包括高膽紅素血癥)、消化道反應(yīng)和粒細胞減少均居前三位，且其發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與國外文獻[25]的報道不盡相同。這可能與本研究所采用的化療方案中所應(yīng)用的藥物種類、藥物工藝與質(zhì)量、人種、納入觀察患者的一般情況等有關(guān)，特別是較高的藥物性肝損傷發(fā)生率不排除與國內(nèi)較高的肝炎發(fā)生率、飲酒率等有關(guān)。

分析本研究納入患者時發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前在年齡、病程、使用E和PAS比率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。為觀察這些差異指標對治療轉(zhuǎn)歸的影響，本研究采用logistic回歸的方法分析這些差異指標與治療成功率的相關(guān)性。結(jié)果顯示，年齡≥50歲和方案中使用E是治療成功的風險因素。前者可能與高齡患者免疫功能下降影響耐藥結(jié)核分枝桿菌的清除，以及各臟器功能減退導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增多等因素有關(guān)。但就本研究而言，觀察組年齡的平均值低于對照組并非是觀察組治療成功率高于對照組的惟一決定性因素，原因如下：(1)觀察組病程長于對照組(P<0.05)，由于病程長易導(dǎo)致肺組織反復(fù)破壞與修復(fù)使肺功能降低，但觀察組在病程較長的情況下依然取得較高的治療成功率，提示治療成功率受多種因素影響。(2)有關(guān)年齡對治療成功率的影響可能會因樣本量、分析方法、分析指標不同而異。Ahmad等[26]對來自25個國家、50項研究、12 030 例MDR-TB患者的Meta分析顯示，年齡不是治療成功率的風險因素，其治療成功率主要與抗結(jié)核新藥(利奈唑胺、Mfx、貝達喹啉)的應(yīng)用、肺內(nèi)無空洞、既往未應(yīng)用二線抗結(jié)核藥物、對FQs藥物敏感等因素有關(guān)；而方案中使用E是治療成功的風險因素，可能與E是抑菌藥有關(guān)，即使在對E敏感的情況下也對耐藥結(jié)核分枝桿菌的作用有限，且對治療成功率的影響小于FQs、利奈唑胺、貝達喹啉等藥物。

綜上所述，6種抗結(jié)核藥物、18個月的化療方案雖然較24個月化療方案獲得較好的治療成功率，且未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，具有臨床可行性。但隊列尚小，還有待多中心、大樣本的論證。此外，療程僅縮短到18個月，未達到短程化療的療程，還有待于未來引入其他抗結(jié)核新藥，建立完善的治療轉(zhuǎn)歸評估體系和方法，為制定更符合臨床實際的MDR-TB短化方案提供依據(jù)。