廉娟雯 許家玲 華濤 丁潔 樊宇

作者單位：710100 西安市胸科醫(yī)院腫瘤科

2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)活動(dòng)性肺結(jié)核患者中60歲以上老年患者占48.8%[1]。同時(shí)，隨著年齡的增加，大部分惡性腫瘤的發(fā)病率升高，成為人群死亡的首要原因和主要的公共健康問題[2]。近年來，惡性腫瘤診治水平的提高，使患者生存時(shí)間明顯改善，加之惡性腫瘤患者特殊的自身免疫狀況[3]，惡性腫瘤后繼發(fā)結(jié)核病的患者不斷增加。結(jié)核病與惡性腫瘤的病因、組織病理學(xué)變化、臨床進(jìn)程、治療與預(yù)后迥然不同，但臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果間又有相似性，特別是肺結(jié)核與肺癌[4-5]。臨床治療過程中，及時(shí)準(zhǔn)確地判斷惡性腫瘤患者是否并發(fā)結(jié)核，對(duì)正確選擇治療方案、減少經(jīng)濟(jì)花費(fèi)及預(yù)后改善均有重要意義。為此，筆者以惡性腫瘤確診后繼發(fā)結(jié)核病的患者為研究對(duì)象，觀察其臨床特征及繼發(fā)結(jié)核病的相關(guān)影響因素，以期為該類患者的診治提供參考依據(jù)。

資料和方法

1.一般資料：選取西安市胸科醫(yī)院2014年1月至2018年6月收治的確診為惡性腫瘤后繼發(fā)結(jié)核病的患者163例作為觀察組。患者入選標(biāo)準(zhǔn)為確診惡性腫瘤時(shí)影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查無結(jié)核發(fā)病依據(jù)，惡性腫瘤病史超過6個(gè)月后出現(xiàn)癥狀變化、經(jīng)影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查確診結(jié)核，患者臨床資料完整。剔除診斷惡性腫瘤同時(shí)懷疑結(jié)核病或確診結(jié)核病的患者及診斷兩種及以上惡性腫瘤的患者。選取同期臨床資料完整的100例單純結(jié)核病患者和100例單純惡性腫瘤患者作為對(duì)照。各組患者均診斷明確，排除嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能不全者，以及免疫系統(tǒng)疾病和精神疾病患者。既往接受腫瘤治療的定義為接受手術(shù)、化療、放療、靶向治療、內(nèi)分泌等指南推薦、療效確切的治療方式，對(duì)癥治療不包括在內(nèi)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核病診斷：以下兩項(xiàng)檢出任何一項(xiàng)即確診：①組織病理學(xué)證實(shí)；②病原學(xué)證實(shí)。病原學(xué)陽(yáng)性結(jié)果參照《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》標(biāo)準(zhǔn)中涂片陽(yáng)性、抗酸桿菌分離培養(yǎng)陽(yáng)性及結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性的規(guī)定。臨床上經(jīng)鑒別診斷排除其他肺部疾病，同時(shí)具備結(jié)核病影像學(xué)表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及綜合判斷標(biāo)準(zhǔn)之一者，為臨床確診患者[6-9]。(2)惡性腫瘤的診斷：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)查到相應(yīng)的惡性腫瘤細(xì)胞。

3.結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)：嚴(yán)格按照 T-SPOT.TB 試劑盒(購(gòu)自英國(guó)Oxford Immunotec公司)的操作規(guī)范檢測(cè) A、B 抗原對(duì)T細(xì)胞的刺激反應(yīng)。以早期分泌靶抗原6(ESAT-6)或培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)檢測(cè)孔任一個(gè)達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)判定為陽(yáng)性：如果空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)<5個(gè)，以檢測(cè)孔斑點(diǎn)數(shù)減去空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6個(gè)為陽(yáng)性；如果空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)≥6個(gè)，以檢測(cè)孔斑點(diǎn)數(shù)>2倍的空白對(duì)照孔斑點(diǎn)數(shù)為陽(yáng)性。根據(jù)A和B抗原陽(yáng)性反應(yīng)類型分為A+B+、A+B-、A-B+和A-B-等4種T-SPOT.TB反應(yīng)類型，按照試劑盒對(duì)T-SPOT.TB陽(yáng)性的判定，將出現(xiàn)A+或B+或A+B+的患者都判讀為T-SPOT.TB反應(yīng)陽(yáng)性。

4.結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗(yàn)：PPD(50 IU/ml)0.1 ml前臂皮內(nèi)注射72 h后觀察結(jié)果，判斷標(biāo)準(zhǔn)：浸潤(rùn)硬結(jié)平均直徑<5 mm為陰性，>5 mm 為陽(yáng)性。試劑購(gòu)自北京祥瑞生物制品有限公司。

5.結(jié)核抗體檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。添加洗滌液后，觀察膜上斑點(diǎn)情況確定檢測(cè)結(jié)果，膜上出現(xiàn)紅色斑點(diǎn)則為陽(yáng)性，否則為陰性。結(jié)核抗體檢測(cè)試劑購(gòu)自武漢康珠生物技術(shù)有限公司。

結(jié) 果

1.基本情況：觀察組患者平均年齡高于單純結(jié)核病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者血紅蛋白和白蛋白水平，以及性別構(gòu)成和吸煙者構(gòu)成比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在臨床癥狀方面，觀察組患者更易出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等癥狀，見表1。觀察組患者的惡性腫瘤以肺癌最為常見(36.20%，59/163)，其次為血液系統(tǒng)惡性腫瘤(14.72%，24/163)、乳腺癌(12.88%，21/163)、結(jié)直腸癌(11.66%，19/163)。觀察組以肺結(jié)核最多見(47.85%，78/163)，其次為漿膜腔結(jié)核(15.95%，26/163)。

2.結(jié)核病診斷：觀察組患者結(jié)核病首次診斷率為31.90%(52/163)，明顯低于單純結(jié)核病組的62.00%(62/100)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.86，P=0.000)；觀察組有29.45%(48/163)的患者需3次及以上就診才能明確診斷，明顯高于單純結(jié)核病組的11.00%(11/100)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.12，P=0.000)。觀察組患者PPD試驗(yàn)陽(yáng)性率明顯低于B組，而病原學(xué)和(或)病理診斷陽(yáng)性率明顯高于單純結(jié)核病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表1 各臨床指標(biāo)在觀察組患者與單純結(jié)核病患者間的比較

表2 不同結(jié)核病檢測(cè)方法檢測(cè)觀察組患者和單純結(jié)核病患者陽(yáng)性情況比較

表3 各臨床指標(biāo)在觀察組患者與單純惡性腫瘤患者間的比較

注表中括號(hào)外數(shù)值為患者例數(shù)，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為構(gòu)成比(%)

3.惡性腫瘤患者繼發(fā)結(jié)核病影響因素：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，年齡≥60歲、既往有結(jié)核病病史、腫瘤分期差、既往未接受腫瘤治療及既往曾接受化療的惡性腫瘤患者易繼發(fā)結(jié)核病，見表3。

討 論

腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程是機(jī)體多種細(xì)胞免疫、固有免疫和適應(yīng)性免疫同時(shí)參與的復(fù)雜免疫生物學(xué)過程，而細(xì)胞免疫在其中發(fā)揮著極其重要的作用[10]。結(jié)核病是T細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性免疫反應(yīng)和病理學(xué)免疫反應(yīng)調(diào)控失衡的免疫疾病，機(jī)體的免疫功能尤其是細(xì)胞免疫狀態(tài)也是誘導(dǎo)發(fā)病、疾病進(jìn)展的重要生物學(xué)因素[11-12]，相同的發(fā)病機(jī)制使得惡性腫瘤并發(fā)結(jié)核病患者增加[13]。Simonsen等[14]和Nalbandian等[15]發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者并發(fā)肺癌、胸膜間皮瘤、霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤的概率高于正常人群，結(jié)核病變或可促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)病。柴梅等[16]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者肺結(jié)核的患病率明顯高于正常人群。我國(guó)人群結(jié)核感染率高，結(jié)核病臨床特征多樣、影像學(xué)表現(xiàn)不典型[17]，病原學(xué)診斷陽(yáng)性率偏低、免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查只能作為輔助診斷依據(jù)[8]，這些因素都增加了惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者診治的困難。分析惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者的臨床特征，探索其相關(guān)因素，可幫助我們更好地認(rèn)知這種共病現(xiàn)象，改善此類患者的診治。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者平均年齡高于單純結(jié)核病患者，這與Yong等[18]對(duì)肺癌并發(fā)肺結(jié)核患者的研究結(jié)果相同，提示高齡腫瘤患者易并發(fā)結(jié)核病。而張君國(guó)等[19]發(fā)現(xiàn)肺癌并發(fā)肺結(jié)核患者與單純肺結(jié)核患者比較，年齡未見差異。在臨床癥狀方面，相對(duì)于單純結(jié)核病患者，惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者乏力、發(fā)熱等全身癥狀較明顯，考慮與惡性腫瘤本身高消耗及惡性腫瘤治療后藥物不良反應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響有關(guān)。筆者進(jìn)一步分析了惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者原發(fā)惡性腫瘤的情況，發(fā)現(xiàn)肺癌最為常見，其次為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌等；惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病以肺結(jié)核最多見，其次為漿膜腔結(jié)核。此結(jié)果可能受本院收治患者種類及研究所用樣本的影響，但提示對(duì)于治療效果好、生存期較長(zhǎng)或全身免疫狀態(tài)差的惡性腫瘤患者，若發(fā)現(xiàn)肺部新發(fā)病變及漿膜腔積液，不能只慣性考慮轉(zhuǎn)移及感染，特別是有結(jié)核疑似癥狀時(shí)，要進(jìn)一步排除是否繼發(fā)結(jié)核。

筆者研究發(fā)現(xiàn)，與單純結(jié)核病患者相比，惡性腫瘤患者繼發(fā)結(jié)核病的確診需更多的就醫(yī)次數(shù)，耗費(fèi)時(shí)間多。究其原因，惡性腫瘤與結(jié)核病在臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)等方面具有很高的相似度，在診斷中容易相互掩蓋，漏診率相對(duì)較高，輔助診斷可能會(huì)造成一部分患者誤診或者漏診[20]。筆者進(jìn)一步比較了相關(guān)結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢查在不同患者中的診斷情況。惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者PPD試驗(yàn)陽(yáng)性率明顯低于單純結(jié)核病患者，而結(jié)核抗體檢測(cè)和T-SPOT.TB檢測(cè)在惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者和單純結(jié)核病患者中的陽(yáng)性率無明顯差異，此結(jié)果與筆者前期研究結(jié)果相吻合[21]，提示PPD試驗(yàn)可能受患者免疫狀態(tài)的影響，在惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者中陽(yáng)性率明顯低。T-SPOT.TB及結(jié)核抗體檢測(cè)在輔助結(jié)核病診斷上不受患者原發(fā)惡性腫瘤的影響。病原學(xué)及病理學(xué)作為臨床確診的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者的診斷至關(guān)重要。本次研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者與單純結(jié)核病患者比較，通過病原學(xué)或(和)病理學(xué)最終得到確診者比例較高。

隨著惡性腫瘤治療后生存期的延長(zhǎng)，惡性腫瘤患者的共病現(xiàn)象越來越被重視。一項(xiàng)丹麥研究顯示[22]，惡性腫瘤患者結(jié)核病發(fā)病的總校正危險(xiǎn)比(aHR)為2.48(95%CI：1.99～3.10)。結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高的分別為消化道腫瘤(aHR=8.12，95%CI：4.33～15.22)、煙草相關(guān)腫瘤(aHR=5.01，95%CI：3.37～7.44)和血液腫瘤(aHR=4.88，95%CI：2.27～10.48)。在惡性腫瘤診斷后的第1年內(nèi)，結(jié)核發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(aHR=4.14，95%CI：2.88～5.96)，接受細(xì)胞抑制劑治療或放療的惡性腫瘤患者結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了6.78倍。Fang等[23]分析了胃癌患者繼發(fā)結(jié)核病的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)老年、男性、并發(fā)糖尿病、并發(fā)慢性阻塞性肺疾病為胃癌患者繼發(fā)結(jié)核病的危險(xiǎn)因素；而腫瘤治療方式與繼發(fā)結(jié)核病無明顯相關(guān)性。筆者研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲、既往有結(jié)核病病史、腫瘤分期差、既往未接受腫瘤治療的惡性腫瘤患者易繼發(fā)結(jié)核病。究其原因，既往有結(jié)核病病史的惡性腫瘤患者會(huì)因?yàn)槟[瘤本身或抗腫瘤治療造成機(jī)體免疫力低下而使之前穩(wěn)定的結(jié)核病灶復(fù)燃[24]；分期差的惡性腫瘤及未正規(guī)治療的惡性腫瘤均可因腫瘤的影響而形成機(jī)體的高消耗狀態(tài)，從而增加并發(fā)其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，惡性腫瘤診治進(jìn)展日新月異，新的治療方式不斷出現(xiàn)，但手術(shù)、化療、放療仍是惡性腫瘤的常規(guī)治療，故本研究也將此3種應(yīng)用最為廣泛的治療方式作為分層因素，觀察不同治療與患者繼發(fā)結(jié)核病之間是否存在關(guān)聯(lián)。通過統(tǒng)計(jì)分析，筆者發(fā)現(xiàn)既往接受化療與患者繼發(fā)結(jié)核病相關(guān)。這可能是因?yàn)榛熥鳛槿碇委煟熕幬飼?huì)影響患者全身免疫狀態(tài)，造成結(jié)核病發(fā)病率增高。手術(shù)及放療只是局部治療，對(duì)患者全身免疫狀態(tài)影響小，故既往手術(shù)及放療并不與患者繼發(fā)結(jié)核病相關(guān)。

綜上所述，本次研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤繼發(fā)結(jié)核病患者年齡較單純結(jié)核病患者大，結(jié)核病首次診斷率低，輔助檢查與普通結(jié)核病患者有差異，多依據(jù)病原學(xué)及病理檢查確診。年齡≥60歲、既往有結(jié)核病病史、腫瘤分期差、既往未接受腫瘤治療及既往曾接受化療這些因素與惡性腫瘤患者繼發(fā)結(jié)核病相關(guān)。本研究不足之處在于所納入的患者數(shù)量相對(duì)較少，且可能受本院收治患者種類的影響，研究所得結(jié)果有偏倚，還需擴(kuò)大樣本量再驗(yàn)證，并進(jìn)行多因素分析。