朱建坤 金鋒 王成 張運曾 喬高鋒 劉大偉 趙彬

作者單位：250013 濟南，山東大學附屬山東省胸科醫(yī)院胸外科

肺結核患者并發(fā)肺癌的發(fā)生率在我國約為0.22%～2.7%，文獻報道多以實性結節(jié)(subsolid-nodule，SN)型肺癌(簡稱“SN型肺癌”)并發(fā)肺結核為主[1]。目前，表現(xiàn)為磨玻璃樣影(ground-glass opacity，GGO)型肺癌(簡稱“GGO型肺癌”)的發(fā)病率明顯上升，已成為胸外科治療的主要領域之一[2]。但臨床上鮮有關于GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核的病例報道，為探討此類患者是否具有與SN型肺癌并發(fā)肺結核不同的臨床特點，筆者搜集我院自2008年1月至2018年2月收治的45例肺癌并發(fā)陳舊性肺結核的患者，回顧性分析入組患者的臨床表現(xiàn)、影像資料、手術方式及病理類型等資料，以總結分析GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核的臨床特點。

資料和方法

一、一般資料

1.患者來源：搜集我院自2008年1月至2018年2月連續(xù)收治的45例肺癌并發(fā)陳舊性肺結核患者的臨床資料。

2.診斷依據：(1)陳舊性肺結核的診斷依據?；颊邿o明顯結核中毒癥狀，痰結核分枝桿菌檢查陰性，而胸部CT掃描顯示肺野纖維組織結節(jié)、條索樣增生，鈣化或胸膜肥厚等；既往有明確結核病病史，或無明確病史而病理檢查符合者[3]。(2)肺癌診斷以穿刺活檢或術后病理結果為依據。臨床及病理分期參照國際肺癌研究學會IASLC 制定的第 8 版肺癌 TNM 分期標準。

3.納入標準：(1)符合陳舊性肺結核診斷標準；(2)肺癌經病理確診，腫瘤直徑≤3 cm，TNM分期為Ⅰa～Ⅲa期；(3)均行肺癌手術切除，術后病理進一步明確。

4.排除標準：(1)結核病灶分布超過2葉或肺葉有毀損者；(2)存在肺結核并發(fā)癥，如咯血、其他細菌感染、呼吸衰竭等；(3)影像學表現(xiàn)為空洞型肺癌或炎性肺癌者。

5.分組情況：(1)GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核患者(簡稱“GGO組”)。16例，其中男 11 例，女 5 例；年齡28～67歲，平均年齡(51.0±6.1)歲； 結核病病史4～35年，平均(19.5±2.6)年。臨床表現(xiàn)：無明顯癥狀、通過健康體檢發(fā)現(xiàn) 9例；有咳嗽、咳痰癥狀7例，胸悶1例。(2)SN 型并發(fā)陳舊性肺結核患者(簡稱“SN組”) 29例，其中男 23 例，女 6 例；年齡31～68歲，平均年齡(59.6±8.4)歲；結核病史平均(23.3±3.1)年。臨床表現(xiàn)：咳嗽、咳痰、痰中帶血17例，胸悶、胸痛伴有咳嗽6例，低熱2例。

二、方法

1.臨床檢查：全部患者均行胸部增強CT掃描、痰查抗酸桿菌及癌細胞等。GGO組加做薄層CT掃描；經術前肺穿刺活檢5例，術中快速活檢病理11例。SN組加做纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)檢查，支氣管內超聲引導下肺活檢(EBUS)13例，行肺穿刺活檢10例，術中行快速病理活檢6例。

2.手術方式：手術方式依據GGO及SN的大小、病理分型，以及與肺結核病灶的位置關系等分別采取肺葉切除、肺段切除及肺楔形切除等。(1)GGO組：原位癌2例，腫瘤與結核病灶異葉，行楔形切除術；微浸潤癌2例，與結核病灶同葉，1例行肺段切除，另1例因與結核病灶距離<2 cm，行肺葉切除術；浸潤性腺癌11例，有3例與結核病灶同葉，8例異葉，均行肺葉切除加淋巴結活檢；鱗癌及大細胞癌各1例，與結核病灶同側異葉，行肺葉切除加異葉結核瘤楔形切除術。有4例縱隔淋巴結直徑>1 cm，同時行淋巴結清掃術，術后淋巴結切除標本行病理檢查均未查到轉移。(2)SN組：鱗癌12例，與結核病灶同葉10例，異葉2例；腺癌15例，與結核病灶同葉8例，異葉7例；腺鱗癌2例，與結核病灶異葉2例。SN組均行肺葉切除加淋巴結清掃，術后淋巴結切除標本行病理檢查發(fā)現(xiàn)有轉移11例。

三、統(tǒng)計學處理

結 果

兩組患者性別構成比及腫瘤TNM分期比較差異無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，而年齡、結核病史、確診時間、腫瘤與結核病灶分布的位置關系、縱隔淋巴結轉移情況、病理類型及手術方式等，兩組差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。見表1。

討 論

研究發(fā)現(xiàn)，患者感染肺結核后5年內發(fā)生肺癌的風險明顯增高，尤其病史在10～20年的陳舊性肺結核發(fā)生肺癌的風險可較正常人高2.5～3.0倍[4-5]。近年來隨著我國規(guī)范性抗結核藥物治療的實施及GGO型肺癌發(fā)病率的明顯升高，GGO型肺癌并發(fā)肺結核患者的診治已引起臨床醫(yī)師的重視。

本研究中肺癌并發(fā)陳舊性肺結核患者多見于老年，男性多于女性，與我國肺結核及肺癌的發(fā)病現(xiàn)狀相符；而GGO組患者年齡相對年輕，平均年齡(51.0±6.1)歲，小于SN組的(59.6±8.4)歲(P<0.001)。原因與GGO型肺癌主要見于年輕患者、女性及非吸煙患者[2]，且年輕肺結核患者的隨診依從性較好[6]有關。有學者的研究發(fā)現(xiàn)，肺結核并發(fā)肺癌臨床首發(fā)癥狀依次為：咳嗽、胸悶、發(fā)熱及咯血等，而痰中帶血為并發(fā)肺癌的重要的指示性指標[7]。本研究中GGO組臨床癥狀多不典型，因健康體檢發(fā)現(xiàn)者9例，占56.3%。其他癥狀如咳嗽、咳痰、氣促等多不典型；而SN組呼吸道癥狀相對較為突出，有咳嗽、咳痰、痰中帶血的患者高達25例，占86.2%，與文獻報道大體相符。

GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核患者確診時間相對較長，與GGO倍增時間及隨訪時間較長有關[8]，尤其在陳舊性肺結核病灶周圍出現(xiàn)磨玻璃樣影，常易被誤診為結核復燃。劉大偉等[9]報道14例GGO樣肺癌并發(fā)肺結核患者，自發(fā)現(xiàn)肺部GGO至確診肺癌，最長者達5年，平均(13.6±2.5)個月；本研究GGO組患者確診時間平均為(382.0±27.0) d，遠高于SN組的(9.5±5.1) d，差異有統(tǒng)計學意義。SN型肺癌并發(fā)肺結核同樣會出現(xiàn)延誤診斷，劉建民等[10]報道52例肺結核并發(fā)實性結節(jié)肺癌患者中，≤2周確診者5例，占9.6%，>2個月者35例，占67.3%；分析延誤診斷原因為拘泥于單一肺結核診斷，以及對肺結核并發(fā)肺癌認識不足所致。但SN型肺癌在CT掃描圖像上多顯示有毛刺、空泡、胸膜凹陷癥等典型表現(xiàn)，憑借肺穿刺、纖支鏡毛刷活檢及經支氣管內超聲引導下肺活檢等手段，多能迅速明確診斷，而GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核由于支氣管鏡肺活檢及肺穿刺假陰性率較高[2]，常需進行密切動態(tài)觀察及手術病理確診。本研究中有10例在抗結核藥物治療隨訪過程中發(fā)現(xiàn)磨玻璃樣影增大，實性密度增加，進一步行肺穿刺活檢及術中快速病理檢查等得以確診為肺癌。相信隨著臨床醫(yī)生對GGO型肺癌診治經驗的提高，對可疑患者行早期手術干預，使得確診時間相應縮短。

表1 各類項目在GGO組與SN組間統(tǒng)計結果的比較

注a：在GGO組中為大細胞癌，SN組中為腺鱗癌

Kim等[11]報道51例肺癌并發(fā)肺結核的患者中，兩種疾病病灶發(fā)生在同一肺葉或病變有重疊者占82.4%，認為肺癌的發(fā)生與結核病灶的慢性刺激及致癌物在局部沉積有關。相對于肺結核好發(fā)于上葉尖后段及下葉背段，周逸鳴等[12]報道了單中心連續(xù)1817例早期肺癌的診療經驗，發(fā)現(xiàn)雙肺上葉是GGO型肺癌[原位腺癌(AIS)與微浸潤腺癌(MIA)]的好發(fā)部位，但具體原因不明。本研究顯示，GGO位于上葉者占9例，但陳舊性結核病灶與GGO在同葉者僅4例(25.0%)，相對于SN組肺癌與結核病灶位于同一肺葉者有18例(62.1%)，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義，顯示GGO肺癌的癌灶與肺結核病灶在分布上無明顯相關性。筆者分析原因可能為：(1)結核病灶周圍的GGO易被誤診為結核病的滲出及增殖而被忽視，后逐漸成長為實性腫塊型肺癌；(2)發(fā)生于異葉的GGO被檢出率較高，易被發(fā)現(xiàn)而得到處理；(3)與本研究樣本量少有關，需進行多中心、大樣本的臨床研究進一步證實。

胸腔鏡下行肺段為主的亞肺葉切除術加淋巴結活檢已成為GGO型肺癌治療的主要方式[13-14]，而在肺結核手術中，局限性肺葉切除患者易出現(xiàn)殘面漏氣、咯血、感染、結核播散等，故肺葉切除為SN型肺癌并發(fā)肺結核患者的最常用的術式。本研究中SN組患者均采取了肺葉切除術；而GGO組僅1例行肺段切除，有12例行肺葉切除(包括4例GGO與肺結核病灶在同一肺葉，2個病灶距離不超過2 cm 或結核病灶較廣泛的患者)。GGO組中兩種病灶為同側異葉分布者2例，行GGO所在肺葉切除，同時行異葉肺結核瘤楔形切除。另外，筆者對GGO組4例CT掃描顯示縱隔淋巴結腫大的患者行縱隔淋巴結清掃，術后病理檢查結果確認均無肺癌淋巴結轉移；而SN組29例患者行縱隔淋巴結清掃，病理檢查發(fā)現(xiàn)有淋巴結轉移者13例，占44.8%。筆者認為，GGO型并發(fā)陳舊性肺結核患者發(fā)生淋巴結轉移的概率較低，如果術前CT掃描顯示有肺門及縱隔淋巴結腫大，需考慮因肺結核導致發(fā)生反應性增生而產生假陽性的可能[15]，術中僅需行縱隔淋巴結活檢，而不必全部行淋巴結清掃術。

有研究證實肺結核為肺癌發(fā)生的獨立危險因素[16]。早期文獻報道以肺結核并發(fā)鱗癌為主[17]，原因與結核病灶周圍的柱狀或囊狀擴張的支氣管壁上皮在炎癥刺激下發(fā)生增殖性改變，導致鱗狀上皮化生有關。近年來研究表明，陳舊性肺結核和瘢痕癌患者相對于普通人更易發(fā)生表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變，特別是19號外顯子的缺失，而具有肺結核病史的腺癌患者EGFR基因突變發(fā)生率明顯高于單純肺腺癌患者，腺癌病灶位置離結核病灶越近，21位點突變比例越高[18-19]。以上因素導致了肺結核并發(fā)腺癌的發(fā)生，同時隨著腺癌的發(fā)病率上升，肺結核并發(fā)腺癌的比例較之前明顯提高[20]。在本研究中，SN組鱗癌12例，占41.4%；腺癌15例，占51.7%，略高于鱗癌。GGO組中腺癌14例，占87.5%；與文獻報道的持續(xù)存在的GGO約80%為腺癌或癌前病變相符[21]。目前，陳舊性肺結核與GGO型肺癌的關系尚不明確；Sugano等[22]及Chung等[23]報道EGFR基因突變?yōu)榇龠MGGO實性成分增加的主要因素，可促使無浸潤特征的pGGO型向具有浸潤性特征的mGGO或實性結節(jié)轉變。筆者推測，陳舊性肺結核通過肺組織重構，激活非典型分化相關通路，導致EGFR基因突變，最終促使了GGO型肺癌的發(fā)生。但由于本研究中GGO組患者未行EGFR基因檢測，無詳實證據證實GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核與EGFR基因突變之間的關系，需在進一步研究中逐步積累與證實上述推測。

綜上所述，GGO型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核與SN型肺癌并發(fā)陳舊性肺結核相比較，具有臨床表現(xiàn)無特異性、確診周期長、腫瘤分布與結核病灶無明顯相關、縱隔淋巴結腫大與淋巴結腫瘤轉移無相關性、手術方式多樣及病理類型以腺癌為主等特點，為肺癌并發(fā)肺結核的一種特殊類型。鑒于本研究搜集的樣本量較少，上述結論尚需多中心、大樣本臨床研究予以證實。