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        肥胖抑制素與心血管疾病

        2019-03-17 21:04:24
        國(guó)際心血管病雜志 2019年1期
        關(guān)鍵詞:血漿心血管受體

        肥胖抑制素(obestatin)是血液循環(huán)中的一種活性多肽,其于2005年被發(fā)現(xiàn)[1],因與ghrelin來源于同一基因,也有學(xué)者將其稱為ghrelin相關(guān)肽。研究發(fā)現(xiàn)ghrelin/obestatin的功能廣泛,幾乎覆蓋全身各系統(tǒng),如神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)等,表現(xiàn)出多重生物學(xué)作用,并與多種疾病的發(fā)展和預(yù)后相關(guān)。本文重點(diǎn)介紹obestatin的生物學(xué)特性及其在心血管疾病方面的研究進(jìn)展。

        1 obestatin的結(jié)構(gòu)及其分布

        1.1 obestatin的結(jié)構(gòu)

        obestatin分子由23個(gè)氨基酸組成,具有酰胺化和非酰胺化兩種形式,其中酰胺化形式的C末端甘氨酸殘基帶有?;揎椈鶊F(tuán)。人和嚙齒類動(dòng)物的obestatin有高度的同源性。使用磁共振成像和光譜分析人源和小鼠源obestatin,發(fā)現(xiàn)盡管二者的序列不完全相同,但都含有α-螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)[2]。

        1.2 obestatin在體內(nèi)的分布與轉(zhuǎn)運(yùn)

        obestatin在胃中的含量最為豐富,尤其在粘膜腺基部細(xì)胞。將大鼠胃切除后,血漿obestatin水平降低50%~80%[3]。obestatin在垂體、下丘腦、胃腸道中廣泛表達(dá),在脾臟、胰腺、腎臟、乳腺、乳汁中也有一定表達(dá)[4-6]。

        隨著生理狀態(tài)改變,血漿obestatin水平會(huì)出現(xiàn)差異。在肥胖兒童血漿中,obestatin水平降低[7];在妊娠婦女血漿中,隨著孕期延長(zhǎng),obestatin水平逐漸增高,孕晚期達(dá)到高峰[8]。

        Pan等[9]靜脈注射I125-obestatin至小鼠體內(nèi),10 min后放射性obestatin約占最初I125-obestatin總量的14%,20 min后幾乎被完全代謝。該研究還提示酰胺化的obestatin能夠通過血腦屏障,但降解迅速;obestatin可能通過傳入神經(jīng)到達(dá)腦干的食欲和口渴中樞。Samson等[10]則認(rèn)為obestatin通過與腦室周圍器官上的受體結(jié)合而發(fā)揮作用,從而影響飲水和進(jìn)食。

        1.3 obestatin在循環(huán)中的穩(wěn)定性

        obestatin一旦進(jìn)入循環(huán),可被血液、肝臟和腎臟中的多種蛋白酶(如氨基肽酶和脯氨?;鶅?nèi)肽酶)快速降解。obestatin在小鼠血漿中的半衰期為42.2 min,肝臟為12.6 min,腎臟為138 min。Agnew等[11]發(fā)現(xiàn)可通過在obestatin N-末端添加聚乙二醇基團(tuán)使其半衰期增加3倍以上。嚙齒類動(dòng)物循環(huán)中obestatin的生理水平為1.34 ~ 2 560 pg/mL,人類為8.4 ~ 22 057 pg/mL。文獻(xiàn)報(bào)道的這些數(shù)據(jù)跨度較大,考慮是因?yàn)椴捎玫臋z測(cè)方法不同[12]。

        2 obestatin的受體

        最初學(xué)者們普遍認(rèn)為G蛋白偶聯(lián)受體39(GPR39)是obestatin的受體。給大鼠注射I125-obestatin后,在大鼠的垂體、下丘腦、胃腸道中可發(fā)現(xiàn)I125-obestatin,而 GPR39也廣泛分布于這些組織。隨后的研究發(fā)現(xiàn),I125-obestatin 可與重組后的GPR39結(jié)合并形成復(fù)合物[1,13]。GPR39基因缺乏小鼠與野生型相比,胃排空速度明顯加快,提示obestatin可能通過GPR39發(fā)揮作用[14]。obestatin通過原癌基因c-fos和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)上調(diào)大鼠脂肪細(xì)胞和小鼠白色脂肪組織中GPR39的表達(dá)[15]。但目前關(guān)于GPR39是否為obestatin的受體還存在爭(zhēng)議。Holst等[16]研究發(fā)現(xiàn)鋅離子也可以刺激轉(zhuǎn)染于美洲綠猴腎細(xì)胞的GPR39,引起細(xì)胞內(nèi)三磷酸肌醇轉(zhuǎn)化和環(huán)腺苷酸生成增加。GPR39基因缺乏小鼠與野生型小鼠在代謝方面相似,對(duì)obestatin有相似的代謝反應(yīng),提示 GPR39并不是obestatin的天然受體[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)obestatin的受體可能是胰高血糖素樣肽受體(GLP-1R),obestatin可與GLP-1R結(jié)合,上調(diào)GLP-1R的表達(dá),對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用可以被GLP-1R拮抗劑阻斷[18]。但目前尚沒有足夠的證據(jù)來證實(shí)這一結(jié)論。

        3 obestatin與心血管疾病

        3.1 高血壓

        循環(huán)中的obestatin在調(diào)節(jié)血壓方面有一定作用。Agnew等[20]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),對(duì)主動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈,obestatin可以通過腺苷酸環(huán)化酶連接G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)途徑誘導(dǎo)一氧化氮依賴的血管舒張。

        一項(xiàng)臨床研究顯示,血壓輕度至中度升高患者外周血中obestatin水平低于血壓正常者,提示外周血obestatin水平可能與血壓水平呈負(fù)相關(guān)[19]。在胰島素抵抗患者中也得到相同結(jié)論,血漿obestatin水平與收縮壓呈負(fù)相關(guān)[21]。靜脈給予健康受試者obestatin后,其前臂血流量顯著上升,提示obestatin可調(diào)節(jié)血管舒張,其機(jī)制可能是通過一氧化氮途徑,同時(shí)抑制由內(nèi)皮素-1介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)[22]。

        3.2 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

        除作用于血管外,obestatin對(duì)心臟也有著直接和間接的作用。有研究顯示obestatin可特異性結(jié)合小鼠心房肌細(xì)胞株HL-1上的GPR39[23]。大鼠心室肌和心房肌組織上也存在高親和力的obestatin特異性結(jié)合位點(diǎn)[24]。

        有關(guān)大鼠心肌缺血再灌注方面的研究提示,obestatin可以通過激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)、蛋白激酶C-ε(PKC-ε)、蛋白激酶C-δ(PKC-δ)和ERK1/2通道,減少心肌梗死面積并改善心臟收縮功能障礙,從而減輕心肌損傷,這提示obstatin可對(duì)缺血再灌注的心肌細(xì)胞起保護(hù)作用[24]。在青蛙離體心臟中局部給予obestatin,也觀察到正性肌力作用[25]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),obestatin能抑制乳酸脫氫酶表達(dá),降低腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、細(xì)胞間黏附分子-1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等炎性因子和細(xì)胞毒性因子的mRNA水平,下調(diào)半胱氨酸蛋白酶-3和凋亡調(diào)控基因Bax的表達(dá),上調(diào)凋亡調(diào)控基因Bcl-2的表達(dá),從而減少心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注的損傷[26]。

        Kellokoski等[27]在對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株EA.hy926的研究中發(fā)現(xiàn),obestatin可以通過降低腫瘤壞死因子-α水平,誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá),從而發(fā)揮直接抗炎作用;該研究還發(fā)現(xiàn)obestatin能促進(jìn)氧化型低密度脂蛋白與小鼠腹腔巨噬細(xì)胞結(jié)合,提示其參與早期的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。

        3.3 慢性心力衰竭

        在針對(duì)慢性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn),重度心力衰竭及伴有惡液質(zhì)的患者循環(huán)中 obestatin 水平明顯升高,回歸分析提示obestatin水平與心力衰竭及惡液質(zhì)相關(guān),且與肌酐水平呈正相關(guān)[28]。

        在對(duì)心腎綜合征患者進(jìn)行的研究顯示,與不合并腎功能不全的心力衰竭患者相比,心腎綜合征患者循環(huán)中obestatin 水平升高更為明顯,心腎綜合征患者空腹血漿obestatin和血管加壓素水平明顯高于健康對(duì)照組[29]。也有報(bào)道稱obestatin可抑制脫水誘導(dǎo)的加壓素分泌[30]。這些結(jié)果表明,obestatin可能通過拮抗血管升壓素的作用來調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)和血氧平衡。

        3.4 obestatin與心血管疾病的危險(xiǎn)因素

        臨床研究發(fā)現(xiàn),急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血漿obestatin水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、低密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關(guān)[31]。血清obestatin水平與同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白等冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān),推測(cè)obestatin可能是冠心病的一個(gè)危險(xiǎn)因素[32]。此外,obestatin與一些脂代謝指標(biāo)密切相關(guān),與血漿總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān),與高密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關(guān)[33]。

        血清obestatin水平還可作為預(yù)測(cè)持續(xù)血液透析患者心血管死亡的生物標(biāo)志物。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,這種預(yù)測(cè)獨(dú)立于炎性反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)狀況、?;痝hrelin和脂肪因子活性等因素[34]。

        4 展望

        obestatin是與人類食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的激素,能減少食物攝取,抑制體質(zhì)量增加與胃腸排空,它可以作為反映肥胖和胰島素抵抗人群營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的有用標(biāo)志物。近年有學(xué)者認(rèn)為obestatin的受體不是GPR39。因此,需要進(jìn)一步研究obestatin、GPR39和GLP-1R之間的關(guān)系。在確定obestatin的特異性受體之前,很難準(zhǔn)確評(píng)價(jià)obestatin的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及在心血管疾病中的作用。

        雖然目前有關(guān)obestatin的研究較多,但由于研究方法間存在差異,結(jié)論尚存在爭(zhēng)議,有待進(jìn)一步研究證實(shí)?;趏bestatin半衰期較短且易降解這一特性,需要開發(fā)更穩(wěn)定的obestatin相似物用于臨床治療,還需要在抗內(nèi)源性降解方面采取措施,只有進(jìn)一步改善其生物活性,才能充分挖掘該活性多肽的臨床應(yīng)用潛力。

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