丘如 黃貴心 黃曉君

1廣東醫(yī)科大學研究生學院，湛江 524000; 2廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江 524000

目前認為2型糖尿病(T2DM)是一種“慢性低度炎性反應狀態(tài)”的疾病。而雙醋瑞因(Diacerein)是在桂皮屬植物中發(fā)現(xiàn)的具有天然抗炎屬性的蒽醌類衍生藥物，是白細胞介素(IL)-1受體阻滯劑，具有退熱、消炎、鎮(zhèn)痛等類似非甾體類藥物的作用，同時可以促進軟骨合成，是臨床上常用的骨關(guān)節(jié)消炎藥物之一。其主要機制是抑制IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子的合成[1-2]。雙醋瑞因一方面可以通過降低炎性因子水平，誘導促炎介質(zhì)活性，改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及氧化應激反應，減輕脂肪組織中巨噬細胞等一系列炎性細胞浸潤，最終改善肝臟和脂肪組織中胰島素信號轉(zhuǎn)導[3]。另一方面可能通過誘導肝過氧化物酶體增殖物活化受體-γ(PPAR-γ)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-2(GLUT-2)的表達，減輕糖、脂毒性，使致炎、致肥胖及胰島細胞損傷作用減弱，增強脂肪組織胰島素敏感性，改善胰島素抵抗(IR)[4]?，F(xiàn)就其與T2DM的關(guān)系綜述如下。

1 動物實驗研究

1.1 國外動物實驗研究 2008年Malaguti等[5]發(fā)現(xiàn)，應用10 mg·kg-1·d-1雙醋瑞因治療的非肥胖糖尿病小鼠糖尿病發(fā)病率可降低至40%，而胰島細胞浸潤分析也顯示治療組擁有更高百分比的完整胰島細胞。Tobar等[3]針對高脂飲食誘導肥胖小鼠的研究顯示，雙醋瑞因干預組空腹血糖及胰島素水平顯著低于肥胖對照組，且病理提示其具有更少和更小的脂肪細胞。表明雙醋瑞因?qū)μ悄虿?，尤其是肥胖型糖尿病具有潛在的治療效果?/p>

近期Chueakula等[6]的研究中設(shè)置正常飲食組和3組高脂飲食誘導肥胖IR伴腎損害組，隨機選取腎損害組中兩組分別予以雙醋瑞因或二甲雙胍干預4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與肥胖對照組大鼠相比，雙醋瑞因和二甲雙胍組大鼠的血糖、胰島素及膽固醇水平、葡萄糖負荷后血漿葡萄糖曲線下面積和IR指數(shù)均顯著降低，損害的腎功能如血清肌酐和微量白蛋白尿明顯恢復。肥胖IR大鼠腎臟的組織學損傷與腎臟活性氧簇的產(chǎn)生增加及核因子-κB、IL-6、干擾素-γ和TNF-α受體1的表達相關(guān)，而雙醋瑞因通過增強Oat3(Organic anion transporter 3)膜表達、調(diào)節(jié)Nrf2途徑減輕氧化應激狀態(tài)，對氧化應激和炎性反應介導的腎功能不全或障礙有改善作用。

1.2 國內(nèi)動物研究 黃小利等[4]通過設(shè)置正常對照組及3組高脂飼料喂養(yǎng)8周后的糖尿病造模組，3組糖尿病大鼠中隨機選取兩組分別予以雙醋瑞因或吡格列酮治療，剩余組設(shè)為糖尿病對照組，藥物干預4周。檢測用藥前后大鼠肝臟PPAR-γ、GLUT-2以及血糖、血脂、空腹胰島素、肝功能和IL-1β等的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因組和吡格列酮組的HbA1c、血糖及血脂水平、肝功能指標和IL-1β較糖尿病組降低，但吡格列酮組療效稍優(yōu)于其他組。并發(fā)現(xiàn)雙醋瑞因能增強肝臟PPAR-γ和GLUT-2表達，降低IL-1β、HbA1c及血脂水平，繼而改善糖尿病大鼠的IR[4]。黃志磊等[7]研究發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因聯(lián)合吡格列酮組聯(lián)合治療組療效明顯優(yōu)于單藥治療，并發(fā)現(xiàn)腎周脂肪組織因子chemerin能刺激IL-1β、TNF-α等炎性因子的釋放，引發(fā)肝臟、脂肪等組織器官發(fā)生慢性局部炎性反應，影響對胰島素的敏感性，抑制機體糖的利用，逐步損害胰島細胞，加劇IR。而雙醋瑞因通過干擾脂肪因子chemerin的表達，降低相關(guān)炎性因子水平，調(diào)節(jié)機體糖、脂等能源物質(zhì)代謝平衡，改善IR，最終遏制T2DM的發(fā)展。表明雙醋瑞因?qū)2DM治療具有輔助強化效果。

2 臨床試驗研究

最早Ramos-Zavala等[8]對未服藥T2DM患者(初診病程<6個月，HbA1c為7%～9%)隨機分組后給予安慰劑或雙醋瑞因干預60 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因組HbA1c、空腹血糖，以及炎性介質(zhì)IL-1β和TNF-α濃度顯著降低，同時運用高血糖-高胰島素鉗夾技術(shù)計算胰島素分泌的第一階段(0～10 min)、晚期(10～120 min)以及總胰島素濃度(0～120 min)以評估胰島素分泌和胰島素敏感性。發(fā)現(xiàn)第一階段、晚期和總胰島素分泌均有明顯增加。而Tobar等[9]結(jié)合自身研究內(nèi)容，對Ramos-Zavala等的實驗進行了相關(guān)補充，證實雙醋瑞因能降低肝臟、肌肉、脂肪組織及一切與糖、脂代謝相關(guān)的活細胞水平的慢性亞臨床炎性反應，并能減少肝葡萄糖輸出。表明雙醋瑞因可能在臨床治療T2DM方面具有潛在用途。

在另一項小樣本雙盲、安慰劑對照試驗中，Villar等[10]選取了二甲雙胍單藥治療下血糖控制欠佳(HbA1c≥7%)的T2DM患者，隨機給予聯(lián)合雙醋瑞因或安慰劑干預3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因可顯著改善血糖控制，明顯降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c的濃度。說明雙醋瑞因可作為T2DM治療的輔助用藥。

近年來隨著糖尿病防治的深入探討，糖尿病慢性并發(fā)癥也逐漸得到了高度重視。Piovesan等[11]選取T2DM慢性腎臟病患者進行隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因?qū)δI小球濾過率的恢復無影響，與對照組相比對尿白蛋白肌酐比值<300 mg·g-1組尿白蛋白肌酐比值的降低無差異，而對于尿白蛋白肌酐比值≥300 mg·g-1亞組有明顯改善作用。同時可以改善代謝控制，降低夜間血壓水平。考慮可能是雙醋瑞因減輕了腎內(nèi)炎性反應，減少了IL的產(chǎn)生，從而減輕了腎臟損害。表明雙醋瑞因可作為糖尿病慢性腎臟病患者的輔助治療藥物之一，但仍需大量長期治療的研究加以證實。

Leite等[12]評估雙醋瑞因?qū)2DM和非酒精性脂肪性肝病患者肝臟脂肪變性和纖維化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因能顯著減少糖尿病患者的肝纖維化而對肝臟脂肪變性無任何影響，研究未觀察到雙醋瑞因?qū)w重以及炎性或抗炎細胞因子水平的影響。與新近公布的新型抗炎藥物改善肝纖維化而對肝臟脂肪變性無明顯作用的結(jié)論相一致[13-14]。推測非酒精性脂肪性肝病和肝纖維化是由細胞損傷的級聯(lián)反應所致，而雙醋瑞因通過代謝驅(qū)動因子和炎性途徑，同時改善血糖控制以及炎性和抗炎細胞因子之間的失衡起作用[12]。表明具有內(nèi)在抗炎特性的藥物可能成為治療T2DM及非酒精性脂肪性肝病相關(guān)疾病譜的潛在候選者。

Tres等[15]研究發(fā)現(xiàn)，雙醋瑞因的療效與T2DM病程及藥物干預時間有關(guān)。通過對長期使用降糖藥物治療(包括胰島素治療)的T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病病程在14～30年亞組患者相比，糖尿病病程<14年亞組患者應用雙醋瑞因后，HbA1c水平下降更為顯著。說明雙醋瑞因在病程相對短的T2DM患者中療效更好。而Zhang等[16]匯總分析現(xiàn)有的雙醋瑞因治療T2DM的隨機臨床試驗，評估其療效及安全性。結(jié)果顯示：(1)雙醋瑞因能夠顯著降低空腹血糖和HbA1c水平。(2)雙醋瑞因干預時間≤12周的患者HbA1c水平比干預時間>12周者有明顯下降。表明雙醋瑞因的干預時間可能存在一個最大最優(yōu)峰值。

3 不良反應

基于雙醋瑞因?qū)η傲邢偎睾铣蔁o抑制的藥理機制，其胃腸道不良反應小，發(fā)生率低，安全性能高，絕大部分為輕、中度胃腸道癥狀，即輕度腹瀉(發(fā)生率約7%)、腹痛(發(fā)生率約3%～5%)、惡心嘔吐(<1%)等胃腸道不適表現(xiàn)，少見皮膚過敏、頭暈痛或雙下肢水腫等[17]。部分罕見報道有高熱、藥物性肝損害及牙齦出血情況[18]。但在停藥及相應對癥處理后均可恢復。

綜上所述，雙醋瑞因?qū)買L-1受體阻滯劑，目前臨床推薦劑量為50 mg，每天2次。常見不良反應為短暫的消化功能紊亂，單獨用藥無低血糖情況發(fā)生，與二甲雙胍、吡格列酮及其他降糖藥物聯(lián)用時血糖控制情況明顯改善。但到目前為止，雙醋瑞因治療的研究還處于起步階段，國內(nèi)、外相關(guān)研究報道，尤其是臨床試驗研究樣本量不足，干預時間長短不一，同時缺乏多中心、多學科協(xié)作參與，尚未能形成循證醫(yī)學證據(jù)，后續(xù)有待更多的科學研究證實其療效和安全性。