彭琨 陳衛(wèi)強(qiáng) 李劍明

1泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 天津醫(yī)科大學(xué)心血管病臨床學(xué)院，天津300457；2泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300457

眾所周知，心血管疾病在發(fā)達(dá)國家及我國的發(fā)病率較高，已成為嚴(yán)重危害民眾身體健康的主要疾病之一。冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）是目前冠狀動(dòng)脈性心臟病（簡稱冠心?。┰\斷和指導(dǎo)治療策略的主要有創(chuàng)性工具，它可以準(zhǔn)確、有效評(píng)估心外膜冠狀動(dòng)脈（簡稱冠脈）狹窄程度，是冠脈狹窄診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但冠脈解剖性嚴(yán)重狹窄并不總是導(dǎo)致心肌缺血，因此，在一定程度上單純以CAG做臨床決策會(huì)導(dǎo)致治療過度；而看似冠脈解剖性狹窄不嚴(yán)重或陰性，也不一定不導(dǎo)致心肌缺血，所以單純依賴CAG有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致低估病情及患者預(yù)后不良。近年來，隨著對(duì)冠脈生理功能研究的不斷深入，冠脈功能學(xué)檢查能有效彌補(bǔ)這方面的不足。目前冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）、心肌血流儲(chǔ)備（myocardial flow reserve，MFR）和微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microciculatory resistance，IMR）在臨床上常被用于評(píng)估心外膜冠脈及微循環(huán)生理功能，三者在內(nèi)涵意義上各不相同，可以互為補(bǔ)充，提供一個(gè)完整的冠脈循環(huán)生理學(xué)功能信息。

1 定義及檢測方法

冠脈循環(huán)由3個(gè)部分組成。①傳導(dǎo)血管：包括直徑超過500 μm的心外膜血管，其對(duì)冠脈血流造成的阻力很小，但對(duì)冠脈的儲(chǔ)備能力貢獻(xiàn)不到10%；②前微動(dòng)脈：包括直徑為100~500 μm的小動(dòng)脈；③直徑小于100 μm的微動(dòng)脈及毛細(xì)血管。后兩者合稱“微循環(huán)”，提供了90%的冠脈血流儲(chǔ)備，是真正意義上的“血流儲(chǔ)備的調(diào)控者”。冠脈大血管和（或）微血管功能受損，均可導(dǎo)致缺血性心臟病。FFR、IMR和MFR可評(píng)估冠脈各部分或整體功能，能有效評(píng)估心血管疾病冠脈生理功能損害情況，以便明確診斷和采用正確的治療策略，改善患者的預(yù)后。

1.1 FFR定義及檢測方法

FFR由Pijls等[1]于1993年首次提出，將其定義為存在狹窄病變情況下該冠脈所供心肌區(qū)域獲得的最大血流量與無狹窄的正常情況下所能獲得的最大血流量之比。冠脈處于最大充血狀態(tài)下，可用冠脈內(nèi)壓力變化反映冠脈狹窄病變導(dǎo)致遠(yuǎn)端血流灌注的變化，而正常冠脈內(nèi)壓力等于主動(dòng)脈根部壓力。FFR的計(jì)算公式為：FFR=（Pd?Pv）/（Pa?Pv），其中Pd為最大充血狀態(tài)下狹窄遠(yuǎn)端冠脈內(nèi)平均壓力，Pa為最大充血狀態(tài)下主動(dòng)脈根部平均壓力，Pv為中心靜脈壓，而冠脈處于最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)中心靜脈壓通常接近0，因此FFR的計(jì)算公式可簡化為FFR=Pd/Pa。目前FFR檢查方法多采用有創(chuàng)性手段和（或）方式，經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈置入指引導(dǎo)管至冠脈口，將經(jīng)指引導(dǎo)管測定的壓力與壓力導(dǎo)絲測定的壓力校正一致，然后推送壓力導(dǎo)絲通過狹窄病變至血管遠(yuǎn)端，注射血管活性藥物使冠脈充分?jǐn)U張，此時(shí)通過壓力導(dǎo)絲測定Pd，通過指引導(dǎo)管測定Pa。近些年有研究者提出采用無創(chuàng)性影像技術(shù)獲取FFR，如FFR CT，其原理是基于CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）圖像，采用計(jì)算流體力學(xué)的方法仿冠脈內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)，模擬冠脈充血狀態(tài)下的壓力分布，計(jì)算狹窄遠(yuǎn)端與主動(dòng)脈根部的壓力比值，無創(chuàng)獲得FFR數(shù)值，即FFR CT[2]。FFR CT結(jié)合了CTA和FFR的優(yōu)勢，具有無需使用應(yīng)激藥物和輻射劑量低等優(yōu)點(diǎn)。

1.2 IMR定義及檢測方法

IMR是指峰值血流通過靶血管時(shí)的最小微循環(huán)阻力，其定義公式為：IMR=（Pd?Pv）/Q。其中Pd為最大充血狀態(tài)下狹窄遠(yuǎn)端冠脈內(nèi)平均壓力，Pv為中心靜脈壓，Q為冠脈血流量。冠脈處于最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)中心靜脈壓通常接近0，而冠脈血流量與血管內(nèi)注射指示劑的平均通過時(shí)間（the mean transit time，Tmn）成反比，故IMR=Pd×Tmn。測量方法是將冠脈壓力導(dǎo)絲送至指引導(dǎo)管的頭端，校正導(dǎo)絲壓力及溫度，使導(dǎo)絲頭端與指引導(dǎo)管測得的壓力相等，上述壓力約等于Pa，然后將導(dǎo)絲送至血管總長2/3的位置且距靶病變3 cm以上，即可測得冠脈遠(yuǎn)端壓力Pd；接著快速向冠脈內(nèi)彈丸注射式注入室溫生理鹽水3 mL，應(yīng)用熱稀釋原理可測得室溫生理鹽水的傳導(dǎo)時(shí)間，重復(fù)3次，得到靜息狀態(tài)下的平均傳導(dǎo)時(shí)間。經(jīng)外周靜脈按140~180 μg/（kg·min）的劑量注入腺苷等藥物使冠脈擴(kuò)張，當(dāng)處于最大充血狀態(tài)時(shí)，重復(fù)注入生理鹽水3次，即可測得充盈狀態(tài)下液體的平均傳導(dǎo)時(shí)間。當(dāng)冠脈存在狹窄時(shí)，心肌血流同時(shí)包含冠脈和側(cè)支循環(huán)的血供，因此IMR需校正。IMR真實(shí)值=Pa×Tmn×（Pd?Pw）/（Pa?Pw），Pw為平均動(dòng)脈楔壓，與側(cè)支循環(huán)血供有關(guān)，是用球囊阻塞冠脈近端時(shí)測得的動(dòng)脈壓力。

1.3 MFR定義及檢測方法

MFR又被稱為冠脈血流儲(chǔ)備，它是指血管最大充血、擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)的心肌血流量與靜息心肌血流量的比值。可通過有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查方式獲取。PET/CT可提供無創(chuàng)的絕對(duì)血流灌注量，是非侵入性檢查定量測量心肌血流灌注量和MFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3-4]。PET/CT獲取MFR的關(guān)鍵技術(shù)是利用血流灌注顯像劑在心肌靜息血流中的藥代動(dòng)力學(xué)的房室模型，把放射性計(jì)數(shù)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)曲線作為動(dòng)脈輸入函數(shù)，獲得動(dòng)脈血中顯像劑總量，勾畫心肌靜息和負(fù)荷時(shí)不同冠脈支配區(qū)域的顯像劑攝取計(jì)數(shù)，獲得不同冠脈支配區(qū)域顯像劑量，計(jì)算心肌內(nèi)攝取顯像劑的量占動(dòng)脈血中顯像劑總量的比例，從而獲得負(fù)荷和靜息狀態(tài)下的心肌絕對(duì)血流量（myocardial blood flow，MBF），二者比值即為MFR。

2 FFR、 IMR和MFR在冠心病診斷中的應(yīng)用

2.1 FFR

FFR被廣泛應(yīng)用于評(píng)估心外膜冠脈功能病變，如左主干病變、分叉病變及多支血管病變等穩(wěn)定型冠心病，指導(dǎo)合理的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）[5-6]。相比冠脈造影等解剖影像學(xué)檢查，由于FFR獲取是在微血管阻力降至最低時(shí)，心肌血流只受灌注壓的影響，利用灌注壓降低程度反映冠脈狹窄對(duì)血流限制，F(xiàn)FR可客觀地評(píng)估冠脈狹窄是否引起心肌缺血，更好地指導(dǎo)臨床治療策略，減少心臟不良事件的發(fā)生，利于患者預(yù)后[7]。

臨床研究表明，F(xiàn)FR>0.80時(shí)，排除功能性缺血病變的準(zhǔn)確率為95%，F(xiàn)FR<0.75時(shí)，診斷功能性缺血病變的準(zhǔn)確率接近100%[8]。對(duì)于已經(jīng)存在冠脈狹窄的患者，F(xiàn)FR>0.80時(shí)，推薦藥物治療而不必介入治療，此時(shí)患者心臟不良事件的發(fā)生率并不增高，介入治療并不能帶來額外獲益。FFR<0.75時(shí)，相比藥物治療，推薦PCI治療，PCI治療在降低心臟不良事件的發(fā)生率方面的獲益優(yōu)于單純藥物治療。FFR在0.75~0.80時(shí)為診斷灰區(qū)，此時(shí)FFR指導(dǎo)介入治療療效目前尚不明確，存在爭議。FFR處于灰區(qū)時(shí)患者接受PCI治療的效果不如FFR<0.75時(shí)，有的甚至加重心肌缺血，應(yīng)綜合臨床情況及其他相關(guān)檢查綜合判定，是否進(jìn)行血運(yùn)重建[9]，但亦有文獻(xiàn)報(bào)道FFR測定值處于灰區(qū)時(shí)，經(jīng)血運(yùn)重建較藥物治療的療效好[10]。臨床實(shí)踐表明，F(xiàn)FR指導(dǎo)介入治療可改善冠脈血流，但也不是所有低FFR的冠心病患者經(jīng)FFR指導(dǎo)PCI治療后都可以改善冠脈血流。有研究報(bào)道，低FFR經(jīng)過介入治療，介入手術(shù)進(jìn)行順利，術(shù)后FFR增加，但是術(shù)后MFR及IMR卻未得到相應(yīng)地改善，此種情況是由于患者存在冠脈微血管疾病所導(dǎo)致[11-13]。FFR主要用于評(píng)估心外膜冠脈功能，其指導(dǎo)介入主要用于心外膜冠脈局部狹窄治療，改善冠脈血流，但冠脈系統(tǒng)由心外膜血管和微血管兩部分組成，任何部分受損均不能維持足夠供氧，相應(yīng)引起心肌缺血。冠脈微循環(huán)障礙可引起缺血性心臟病，且患者預(yù)后不佳。此外有研究報(bào)道，介入操作有時(shí)會(huì)由于球囊擠壓斑塊破裂后的微碎片脫落而形成冠脈微血管的栓塞導(dǎo)致醫(yī)源性微血管疾病，這將會(huì)導(dǎo)致組織壞死和心肌損傷生物標(biāo)志物的釋放，如肌鈣蛋白，并影響長期病死率[14]。此時(shí)，可聯(lián)合其他檢查綜合評(píng)估冠脈微循環(huán)功能，如IMR、MFR。

2.2 IMR

IMR是通過有創(chuàng)方法測量冠脈狹窄遠(yuǎn)端壓力及血管內(nèi)指示劑通過的平均時(shí)間參數(shù)從而量化微循環(huán)阻力，其優(yōu)勢在于不受血壓、心率的影響。Lee等[15]通過多中心注冊分析1096例冠心病患者的1452支冠狀動(dòng)脈，研究IMR與FFR、冠脈造影狹窄程度的關(guān)系，結(jié)果表明IMR與FFR和冠脈造影狹窄程度無相關(guān)性。IMR臨界值未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常推薦IMR<25為正常，IMR>30為異常，提示微血管阻力升高，IMR在25~30時(shí)為灰區(qū)。IMR主要用于評(píng)估患者是否存在微循環(huán)功能障礙[11,16]。當(dāng)患者冠脈微血管存在病變時(shí)，F(xiàn)FR可能會(huì)高估患者冠脈功能，可以表現(xiàn)為FFR >0.80。IMR升高時(shí)，有助于識(shí)別冠脈微血管病變。Park等[17]對(duì)67例左前降支中等狹窄患者進(jìn)行分析，將患者分為3組，低IMR組（n=22，IMR=14±3）、中IMR組（n=23，IMR=21±2）、高IMR組（n=22，IMR=36±10），研究FFR與IMR之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低IMR組比較，高IMR組多見于高FFR，IMR與FFR一致增高提示患者可能存在微血管病變。Fearon和Kobayashi[18]研究253例患者經(jīng)PCI治療后，測量IMR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMR>40與IMR≤40的患者相比，1年后再住院及病死率高。此外，有研究報(bào)道患者行PCI治療前，IMR>27時(shí)，再進(jìn)行有效的PCI治療具有較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)[19]。另外PCI治療在一定程度上可改善冠脈微血管功能狀態(tài)，降低IMR。Murai等[20]研究229例穩(wěn)定性心絞痛患者的245處血管PCI治療前后FFR、IMR的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI治療后，除冠脈血流相應(yīng)增加，同時(shí)PCI術(shù)前高IMR有所下降，作者認(rèn)為冠脈血流增加后IMR降低與冠脈微血管擴(kuò)張有關(guān)。這是由于冠脈灌注壓力減少導(dǎo)致冠脈微血管擴(kuò)張減少，會(huì)引起高IMR，當(dāng)由冠脈灌注壓力減少而引起高IMR經(jīng)PCI治療后，IMR會(huì)相應(yīng)降低。

2.3 MFR

MFR整合了心外膜冠脈及微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，是二者的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于冠脈造影陰性患者，即在無心外膜冠脈明顯狹窄的情況下，MFR異常代表存在微血管病變或彌散性冠脈粥樣硬化，目前MFR截?cái)嘀瞪形从薪y(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，推薦MFR為2或2.5的截?cái)嘀稻袌?bào)道[21-22]。MFR異常使患者預(yù)后不佳，Jespersen等[23]研究報(bào)道，對(duì)穩(wěn)定性心絞痛非阻塞性冠心病存在彌散性冠脈粥樣硬化患者進(jìn)行長期隨訪，其發(fā)生心臟不良事件的概率增加1.85倍。MFR也是評(píng)估患者預(yù)后的獨(dú)立因子[24]。此外，MFR降低有助于識(shí)別左主干和（或）三支血管均衡性狹窄，以及明確多支血管病變時(shí)引起明顯缺血的“罪犯血管”，當(dāng)多支血管病變患者有外科手術(shù)禁忌癥或拒絕外科手術(shù)治療時(shí)，選擇明顯缺血“罪犯血管”進(jìn)行介入部分血運(yùn)重建可提供重要的無創(chuàng)性評(píng)價(jià)和指導(dǎo)信息。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)整體CFR>2時(shí)排除三支血管病變的陰性預(yù)測值高達(dá)97%[25]。當(dāng)同時(shí)存在心外膜冠脈和微血管病變時(shí)，MFR本身難以辨別區(qū)分心外膜冠脈病變和微血管病變[26]，要結(jié)合FFR、IMR等其他參數(shù)。當(dāng)患者冠脈存在冠脈微血管病變、彌散性冠脈粥樣硬化時(shí)，F(xiàn)FR評(píng)估可能會(huì)高估患者冠脈功能，可表現(xiàn)為FFR>0.80，而MFR<2.0。van de Hoef等[27]對(duì)157例冠脈中度狹窄患者進(jìn)行分析，將患者以FFR>0.80、MFR≥2，F(xiàn)FR>0.80、MFR<2和FFR≤0.80、MFR≥2進(jìn)行分組，均給予藥物治療，隨訪10年，F(xiàn)FR>0.80、MFR≥2組較FFR≤0.80、MFR≥2組發(fā)生心肌梗死、血管重建及病死率的概率低，而MFR<2組心臟不良事件的發(fā)生率最高。Usui等[28]研究報(bào)道，對(duì)于FFR≤0.80冠心病患者經(jīng)PCI治療后，MFR≥2組較MFR<2組的冠狀動(dòng)脈血流改善更佳。

2.4 三者聯(lián)合應(yīng)用

FFR、IMR和MFR三者可衡量冠脈各部分功能或總體功能，但由上述可知三者內(nèi)涵并不完全相同，MFR提示心外膜血管和微循環(huán)整個(gè)冠脈系統(tǒng)的功能信息，F(xiàn)FR提供的是心外膜段血管功能信息，而IMR則是反映冠脈微循環(huán)功能狀態(tài)，三者互為補(bǔ)充。對(duì)于FFR<0.80及MFR>2，常提示患者冠脈大血管病變[29]。Echavarria-Pinto等[30]研究78例冠脈中等狹窄患者，以FFR>0.80及MFR<2為截?cái)嘀?，IMR≥29.1為微血管異常，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FFR>0.80及MFR<2的患者，IMR分布不一，提示患者存在微血管病變或彌漫性冠脈粥樣硬化，而FFR>0.80及MFR<2，同時(shí)IMR不高，提示患者微血管功能尚可，MFR減低可能與彌漫性冠脈硬化有關(guān)。對(duì)于高FFR，IMR及MFR可有利于患者危險(xiǎn)分層。Lee等[31]研究313例冠脈中度狹窄、高FFR（>0.80）的患者，以MFR（≤ 2）、IMR（≥23）為異常界值分成4組，高M(jìn)FR低IMR，高M(jìn)FR高IMR，低MFR低IMR，低MFR高IMR，隨訪658 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高FFR患者中，低MFR高IMR者的預(yù)后最差。

3 小結(jié)

對(duì)于阻塞性冠心病，F(xiàn)FR可評(píng)估心外膜冠脈功能，明確冠脈狹窄的功能學(xué)意義優(yōu)于單純的冠狀動(dòng)脈造影，可用以指導(dǎo)PCI治療策略；但對(duì)于微血管病變和彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化，F(xiàn)FR的作用有限；IMR和MFR可提供額外的冠脈功能學(xué)信息，F(xiàn)FR聯(lián)合IMR、MFR有利于明確病變血管，從而優(yōu)化介入策略，評(píng)估微血管功能狀態(tài)并指導(dǎo)藥物治療，對(duì)患者預(yù)后提供更為準(zhǔn)確的評(píng)估。此外，F(xiàn)FR和IMR的不足之處在于兩者皆為有創(chuàng)性操作，不適合常規(guī)檢查，MFR可以通過核素影像無創(chuàng)性技術(shù)方便獲取，在臨床上的應(yīng)用越來越受到重視。