張明浩，付國(guó)強(qiáng)，田小溪，王伯良

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，西安 710038)

毒死蜱是美國(guó)陶氏益農(nóng)公司開發(fā)的一種高效、廣譜、低毒的新型有機(jī)磷酸酯殺蟲劑，其在土壤中的揮發(fā)性較高，對(duì)地下害蟲有特效，對(duì)害蟲天敵安全，已逐漸成為傳統(tǒng)有機(jī)磷農(nóng)藥的首選替代品，被廣泛用于防治水稻、小麥、棉花等農(nóng)作物害蟲，是當(dāng)今全球范圍內(nèi)生產(chǎn)使用量最大的農(nóng)藥之一[1]。生產(chǎn)使用過程中防護(hù)不當(dāng)，生活中故意吞服或誤服受毒死蜱污染的食物等可造成急性中毒。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒理學(xué)特性不同，毒死蜱抑制膽堿酯酶(choline esterase，ChE)的作用更加強(qiáng)，ChE活力恢復(fù)減慢[2]，救治過程中易出現(xiàn)阿托品中毒或反跳現(xiàn)象，形成阿托品依賴和撤藥困難。毒死蜱中毒患者的臨床癥狀相對(duì)較輕，較少發(fā)生死亡?，F(xiàn)就近年來急性毒死蜱中毒的診斷與救治經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行綜述。

1 概 述

毒死蜱又稱氯吡硫磷、樂斯本，是一種不溶于水，易溶于苯、乙醚等有機(jī)溶劑的白色結(jié)晶固體，分子式為C9H11C13NO3PS，分子量為350.6，屬于小分子化合物，對(duì)大鼠的毒性較大，對(duì)人類的毒性較低[3]。毒死蜱主要經(jīng)消化道，少數(shù)經(jīng)呼吸道，極少經(jīng)皮膚黏膜吸收。進(jìn)入機(jī)體的毒死蜱迅速分布至肝臟、腎臟、脾臟等血流量較高的器官，首先經(jīng)細(xì)胞色素酶P450氧化脫硫生成中間產(chǎn)物，再經(jīng)生物活化作用生成具有神經(jīng)毒性的氧化毒死蜱，然后被對(duì)氧磷酶水解生成3,5,6-三氯-2-吡啶酚和二乙基磷酸酯，也可直接被分解成3,5,6-三氯-2-吡啶酚與二乙基硫羥磷酸酯[4]。

毒死蜱可特異性抑制神經(jīng)突觸和神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，并抑制乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)釋放，導(dǎo)致ACh大量蓄積[5]，繼而誘發(fā)膽堿能危象，包括毒蕈堿樣癥狀、煙堿樣癥狀以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀。在急性中毒24～48 h后，毒死蜱可與ChE不可逆性結(jié)合，使ChE迅速老化，進(jìn)而破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和心血管防御反應(yīng)[6]，并損害遠(yuǎn)端腎小管[7]。小部分急性中、重度中毒患者在發(fā)病后1～4 d易發(fā)生中間綜合征[8]，在中毒癥狀消失后2～3周可出現(xiàn)遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病。

肝臟是機(jī)體合成ChE的主要器官，而毒死蜱可損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致ChE的合成持續(xù)減少。由于毒死蜱脂溶性強(qiáng)，進(jìn)入機(jī)體后極易分布于脂肪或脂肪含量高的組織，導(dǎo)致代謝消除緩慢，進(jìn)一步延緩了ChE的活性恢復(fù)。Gundogan等[9]發(fā)現(xiàn)，毒死蜱在亞細(xì)胞水平可干擾線粒體的動(dòng)態(tài)平衡及代謝過程，促使細(xì)胞產(chǎn)生活性氧類，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn)，溶劑苯、甲苯、二甲苯也具有明顯的毒性作用[10]。此外，沾染毒死蜱的小鼠學(xué)習(xí)記憶力明顯降低[11]。毒死蜱介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷可能參與了帕金森病的發(fā)病過程[12]。

2 診斷及分級(jí)

2.1診斷與鑒別診斷 一般根據(jù)明確的毒死蜱暴露史，流涎、瞳孔縮小、肌束震顫等特征性臨床表現(xiàn)，全血ChE活力小于正常值的70%即可做出診斷，必要時(shí)檢測(cè)胃內(nèi)容物或血液、尿液、大便中的毒死蜱或其代謝產(chǎn)物[13]。應(yīng)注意排除其他類型殺蟲劑中毒。氨基甲酸酯類殺蟲劑中毒也能顯著降低ChE的活力，但其作用快、恢復(fù)快。其他類型殺蟲劑中毒，ChE的活性大多正常，無膽堿能危象，依據(jù)患者的毒物接觸史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果一般不難鑒別。

2.2病情分級(jí) 目前通常根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和血清ChE活性水平判斷患者的中毒程度，然而血清ChE的活性僅占全血ChE活性的16%，并不能很好地反映神經(jīng)組織和紅細(xì)胞內(nèi)AchE的水平，況且毒死蜱中毒ChE活性下降的程度與傳統(tǒng)有機(jī)磷中毒有很大不同，因而對(duì)ChE活性水平的評(píng)估價(jià)值存在較大爭(zhēng)議[14-15]。趙麗萍和余成敏[16]發(fā)現(xiàn)，毒死蜱中毒患者ChE活性明顯受到抑制，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但與中毒程度不相符。余萍[17]報(bào)道，2例毒死蜱中毒患者的ChE活力只有正常人的15%和11%，但患者的癥狀較輕，無重度中毒表現(xiàn)，未出現(xiàn)中間綜合征。李其祿等[18]報(bào)道1例誤服40%毒死蜱200～250 mL后，患者意識(shí)清楚，中毒癥狀不明顯，但ChE活力只有正常人的17%，2 d后出現(xiàn)多臟器功能損害和橫紋肌溶解癥。

血糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血乳酸等也可以不同程度地反映毒死蜱中毒患者的嚴(yán)重程度[19]，部分評(píng)分系統(tǒng)也具有一定的應(yīng)用價(jià)值。目前常用的評(píng)分系統(tǒng)有急性生理和慢性健康評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ)、中毒嚴(yán)重程度評(píng)分、序貫性器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment，SOFA)、簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分(simplified acute physiology score，SAPS)等，其中中毒嚴(yán)重程度評(píng)分、APACHEⅡ、SOFA具有預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合血乳酸水平可提高預(yù)測(cè)價(jià)值，SOFA-血乳酸評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)單客觀，預(yù)測(cè)作用更突出[20]；SAPSⅢ類似于APACHEⅡ和SAPSⅡ，也具有良好的鑒別能力和校準(zhǔn)性能[21]。

3 治療方法

3.1清除未吸收毒物 皮膚沾染毒物者應(yīng)立即脫去污染衣物，用普通肥皂水、1%碳酸鈉或2%～5%碳酸氫鈉等堿性溶液徹底清洗皮膚、毛發(fā)、指甲，然后用清水沖洗直至聞不到氣味。禁止使用酒精和熱水清洗，以免增加毒物吸收。眼睛接觸者應(yīng)立即用大量清水或0.9%氯化鈉溶液反復(fù)沖洗至少 15 min。對(duì)于故意吞服或誤服毒物者，應(yīng)盡早催吐、洗胃、導(dǎo)瀉，以加快胃腸道內(nèi)毒物的清除[22]。對(duì)于生命體征平穩(wěn)、神志清楚、無消化道出血和食管胃底靜脈曲張、非妊娠期等的輕度中毒者，如缺乏洗胃條件，可考慮給予機(jī)械催吐、吐根堿促進(jìn)胃內(nèi)毒物嘔吐排出。不建議中、重度中毒患者催吐，以免嘔吐物反流，誤吸入氣管。洗胃作為清除胃內(nèi)毒物最主要的措施至今已有190余年，但目前國(guó)外循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為洗胃對(duì)毒物的清除作用有限[23]，大部分患者并未獲益，反而增加了誤吸、消化道出血及心搏驟停的風(fēng)險(xiǎn)，故不主張常規(guī)洗胃。在我國(guó)洗胃應(yīng)用得非常廣泛，被認(rèn)為是減輕或避免毒物吸收最常用的方法之一。洗胃的時(shí)機(jī)越早越好，最好是中毒后1 h內(nèi)。洗胃液一般用35 ℃的0.9%氯化鈉溶液，每次300～500 mL，直至洗出的液體清亮無味。唐俠[24]采用改良洗胃法有效縮短了ChE的復(fù)活時(shí)間，減少了并發(fā)癥的發(fā)生。

導(dǎo)瀉一般在催吐或洗胃后進(jìn)行，常用的導(dǎo)瀉劑有大黃、硫酸鎂、甘露醇以及復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散，可口服或經(jīng)胃管注入。臨床上一般聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)瀉劑與吸附劑活性炭。活性炭的表面積>1 000 m2/g，內(nèi)部為多孔結(jié)構(gòu)，可安全有效地吸附中小分子毒物，吸附速度快且容量大[25]。

3.2排除已吸收毒物 血液灌流(hemoperfusion，HP)是血液凈化中首選用于消除已溶解在血液中的毒物的方式，但HP清除毒死蜱的作用尚待商榷。國(guó)外研究認(rèn)為，毒死蜱屬于小分子物質(zhì)，而HP主要是吸附大中分子物質(zhì)，且HP在清除毒物的同時(shí)也會(huì)不同程度地吸附血液中的解毒藥物，增加中毒癥狀反跳的風(fēng)險(xiǎn)[26]。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為，HP的排毒效果明顯，尤其是對(duì)于中毒劑量較大、中毒癥狀明顯的患者[27]。王麒麟等[28]發(fā)現(xiàn)，早期HP不僅可以顯著降低血液中毒物的濃度，還可以清除常用溶劑苯和二甲苯，并有效提高患者血液中ChE的活性，加速?gòu)?fù)活速度，減少解毒藥物的用量。HP不能糾正患者的水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，可降低血液中血小板、白細(xì)胞、凝血因子等的水平，當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能不全或多器官功能障礙綜合征時(shí)，應(yīng)考慮聯(lián)合應(yīng)用血液透析或連續(xù)性腎替代治療。胡凱[29]發(fā)現(xiàn)，血漿置換聯(lián)合HP可有效提高患者血清ChE的水平，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生，但血漿置換所需的血漿量大，血漿來源有限，價(jià)格昂貴，因而難以在臨床推廣應(yīng)用。韓小年[30]指出，在常規(guī)應(yīng)用解毒劑的基礎(chǔ)上，連續(xù)輸注新鮮同型紅細(xì)胞懸液或全血3～5 d，可有效提高患者血液中ChE的活性。對(duì)于強(qiáng)化利尿的排毒效果尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且存在發(fā)生肺水腫、腦水腫、低血鉀等嚴(yán)重并發(fā)癥的可能，不予常規(guī)推薦。

3.3解毒藥物

3.3.1抗膽堿能藥物 阿托品興奮呼吸中樞、抑制外周膽堿能神經(jīng)癥狀的作用強(qiáng)，自20世紀(jì)50年代開始用于解毒，療效非常好[31]。目前推薦阿托品盡早足量靜脈注射，一般首次劑量按照輕度2～4 mg、中度4～10 mg、重度10～20 mg，若靜脈注射10 min后癥狀未緩解可重復(fù)給藥，必要時(shí)每5 min給藥1次。維持劑量為輕度0.5 mg/(4～6 h)，中度0.5～1 mg/(2～4 h)，重度0.5～1 mg/(1～2 h)，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量至停用[32]。阿托品不能緩解煙堿樣癥狀，對(duì)毒蕈堿樣受體無選擇性，且中毒劑量、救治時(shí)間、洗胃程度以及個(gè)體差異都會(huì)影響阿托品的敏感性，因此必須堅(jiān)持個(gè)體化用藥原則，既要確保及時(shí)阿托品化，又要防止阿托品過量或中毒。

鹽酸戊乙奎醚(長(zhǎng)托寧)對(duì)中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)的毒蕈堿樣受體、煙堿型受體都具有較強(qiáng)的親和力，在外周神經(jīng)主要是作用于毒蕈堿樣受體1、3、4，對(duì)毒蕈堿樣受體2(心臟)和5(眼)的作用較弱。因此判斷“長(zhǎng)托寧化”時(shí)應(yīng)主要觀察口干、皮膚干燥、肺部濕啰音減少或消失，而瞳孔擴(kuò)大和心率增快不作為參考。一般根據(jù)患者的病情分級(jí)決定鹽酸戊乙奎醚的用量，首次劑量輕度1～2 mg、中度2～4 mg、重度4～6 mg，維持劑量輕度1 mg/12 h，中度、重度1～2 mg/(8～12 h)。該藥肌內(nèi)注射2 min后起效，20～30 min后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為10.34 h，改善全身微循環(huán)的作用優(yōu)于山莨菪堿[32]。Wang等[33]指出，救治輕、中度中毒患者時(shí)，山莨菪堿可完全替代阿托品，而搶救重度中毒患者時(shí)不能完全替代阿托品，尤其是心動(dòng)過緩者。

東莨菪堿是一種莨菪烷生物堿，通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗毒蕈堿樣受體發(fā)揮作用，對(duì)中樞和周圍神經(jīng)均有作用。相較于阿托品，東莨菪堿能抑制大腦皮質(zhì)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用；對(duì)心臟、胃腸道以及支氣管平滑肌的作用較弱，抑制腺體和眼平滑肌的作用較強(qiáng)，但持續(xù)時(shí)間短。Lusthof等[34]發(fā)現(xiàn)，東莨菪堿通過血腦屏障的能力強(qiáng)，建議有中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀的患者使用。山莨菪堿是一種非選擇性蕈堿樣受體阻斷藥，抗膽堿能作用低于阿托品和東莨菪堿，但安全治療劑量是阿托品的10倍以上，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較東莨菪堿低。Eisenkraft和Falk[35]指出，山莨菪堿除發(fā)揮類似于阿托品的藥理作用外，還能通過保護(hù)線粒體呼吸鏈酶的活性，減輕線粒體損傷。

3.3.2肟類復(fù)能劑 復(fù)能劑不僅能與毒死蜱直接結(jié)合使其失去毒性，復(fù)活被抑制的ChE，還具有較弱的抗膽堿作用，可降低神經(jīng)突觸間隙和神經(jīng)肌肉接頭處的Ach，從而有效緩解中毒癥狀[36]。目前臨床常用的復(fù)能劑有氯解磷定、碘解磷定、雙復(fù)磷、甲磺磷定等，其中氯解磷定的藥效是碘解磷定的1.5倍，且不與血漿蛋白結(jié)合，不透過血腦屏障，主要經(jīng)腎小管排出，在體內(nèi)無蓄積，是臨床上首選的復(fù)能劑，通常與阿托品早期、足量、聯(lián)合、重復(fù)應(yīng)用。目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，高劑量復(fù)能劑能縮短患者的機(jī)械通氣時(shí)間、降低患者的死亡率[37]。當(dāng)氯解磷定靜脈注射速率超過500 mg/min時(shí)，可引起輕度乏力、眩暈、惡心、頭痛等不適，靜脈給藥劑量達(dá)50～100 mg/kg時(shí)可產(chǎn)生惡心、嘔吐、昏迷、抽搐等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致死亡。世界衛(wèi)生組織推薦的氯解磷定的負(fù)荷劑量為30 mg/kg，并以8 mg/(kg·h)的速度連續(xù)靜脈給藥[38]。但按照藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算，氯解磷定給藥最佳時(shí)間應(yīng)間隔1～1.5 h，以500～1 000 mg/h靜脈滴注。Lin等[39]認(rèn)為，氯解磷定的劑量應(yīng)根據(jù)患者的APACHEⅡ評(píng)分及血清丁酰膽堿酯酶的活性變化決定。黃楊等[40]采用靜脈持續(xù)泵入氯解磷定，增加日總量，延長(zhǎng)用藥時(shí)間的方法，取得了良好的效果。

3.3.3脂肪乳劑 脂肪乳劑最初是用于解救局部麻醉藥中毒，后來發(fā)現(xiàn)可用于減輕多種親脂類物質(zhì)的毒性，其作用機(jī)制可能是“脂庫(kù)”理論，即大量脂質(zhì)分解毒素，阻止毒物與受體結(jié)合，并提供游離脂肪酸穩(wěn)定心肌[41]。毒死蜱的脂溶性強(qiáng)，脂肪乳劑可作為解毒藥物。Uysa和Karaman[42]發(fā)現(xiàn)，脂肪乳劑可減輕中毒大鼠的肺部損傷和心臟毒性，聯(lián)合阿托品、解磷定時(shí)可使毒性降至最低。最近一項(xiàng)基于脂肪乳劑安全性的研究表明，20%脂肪乳劑(100 mL)可早期緩解患者的呼吸道癥狀，糾正高鈉血癥，縮短機(jī)械通氣和住院時(shí)間，但對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、血液學(xué)及生化指標(biāo)無明顯影響，也無不良反應(yīng)[43]。

3.3.4新型解毒藥物 前述解毒藥物并不能促進(jìn)ChE活性的快速恢復(fù)[44]，應(yīng)積極探索新的解毒藥物。Jowzi等[45]發(fā)現(xiàn)，咯利普蘭、米力農(nóng)、己酮可可堿等選擇性磷酸二酯酶抑制劑對(duì)毒死蜱誘導(dǎo)的人淋巴細(xì)胞毒性的衰減、恢復(fù)以及保護(hù)具有積極作用。Dokuyucu等[46]指出，咖啡酸苯乙酯可通過減少氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡減輕毒死蜱所致的肝損傷。張帆等[47]研究表明，重組人對(duì)氧磷酶1K192亞型(rHuPON1K192)對(duì)毒死蜱中毒導(dǎo)致的大鼠急性肝臟損傷具有保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，仙人掌莖提取物也具有保護(hù)肝臟的作用[48]，鋅離子具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用[49]，褪黑素可減輕睪丸和垂體的氧化應(yīng)激反應(yīng)[50]，槲皮素納米脂質(zhì)體可改善免疫功能[51]。此外，Tripathi等[52]報(bào)道，毒死蜱可影響大鼠的甲狀旁腺功能，導(dǎo)致大鼠低鈣血癥、低鎂血癥以及高磷血癥。Ajilore等[53]指出，鎂離子可通過增強(qiáng)正常Na+,K+ATP酶和Ca2+ATP酶的活性，抑制Ach在膽堿能突觸中的釋放而中和毒死蜱，其可能的機(jī)制是鎂離子發(fā)揮了類似于鈣通道阻斷藥物的作用。

4 小 結(jié)

毒死蜱在發(fā)展中國(guó)家農(nóng)村應(yīng)用得非常廣泛，極易獲得又不易控制。為從源頭上防范急性中毒的發(fā)生，必須嚴(yán)格執(zhí)行安全生產(chǎn)制度，大力推廣安全使用技術(shù)，加強(qiáng)干預(yù)有自殺傾向的高危人群，并努力研發(fā)更優(yōu)質(zhì)的殺蟲劑作為替代品。同時(shí)在臨床救治中，必須盡早識(shí)別和處理生命危象，迅速明確診斷、準(zhǔn)確評(píng)估病情，立即采取個(gè)體化、規(guī)范化的處置措施，并適當(dāng)探索新型解毒藥物。