王月瑩，劉楠，朱宏

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，哈爾濱150001

研究表明，80%～90%的胰腺腫瘤是實(shí)性的，囊性腫瘤極其罕見(jiàn)，胰腺囊性腫瘤占所有胰腺囊性病變的10%～15%[1]，超過(guò)半數(shù)的胰腺囊性病變是非腫瘤性的假性囊腫，腺泡細(xì)胞排列的囊腫占這些病變的5%以下[2]，病變大多由急性炎癥或胰腺導(dǎo)管阻塞導(dǎo)致。胰腺腺泡細(xì)胞腫瘤是一種罕見(jiàn)的疾病，僅占胰腺腫瘤的2%[3]。其中腺泡細(xì)胞囊腺瘤（acinar cell cystadenoma，ACA）又稱腺泡細(xì)胞囊性轉(zhuǎn)化，尤為罕見(jiàn)[4]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為所有的胰腺腺泡細(xì)胞腫瘤都是惡性的，直到2000年Kloppel發(fā)現(xiàn)了一種新的胰腺囊性病變，否定了傳統(tǒng)觀點(diǎn)[5]。Albores-Saavedra[6]在1例58歲患有糖尿病的急性心肌梗死猝死后的女性尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)9cm的位于胰腺頭部和尾部的多發(fā)性胰腺囊腫，小囊內(nèi)襯一層或兩層正常的腺泡細(xì)胞，這些細(xì)胞具有嗜酸性顆粒。Albores-Saavedra將其定義為ACA，是與腺泡細(xì)胞囊腺癌（acinar cell cystadenocarcinoma，ACCC）相對(duì)應(yīng)的良性病變。胰腺腺泡細(xì)胞囊性轉(zhuǎn)化后形成一個(gè)新的實(shí)體，其起源于正常腺泡結(jié)構(gòu)的囊性擴(kuò)張，可位于胰腺的任何位置，可以是單房也可以是多房，多房的ACA偶爾會(huì)取代整個(gè)腺體[7]。ACA的典型特征包括上皮細(xì)胞明顯的腺泡樣分化、缺乏明顯的細(xì)胞異型性，偶見(jiàn)局灶性或彌漫性胰腺受累，預(yù)后良好，無(wú)任何不可控制的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移傾向。

1 概述

ACA是一種胰腺罕見(jiàn)的良性病變，具有明顯的腺泡細(xì)胞分化特征，可產(chǎn)生胰腺外分泌酶，缺乏細(xì)胞異型性，一般女性好發(fā)，發(fā)病年齡為9～66歲，平均發(fā)病年齡為40歲左右[8]。ACA患者在早期可出現(xiàn)腹痛、腹脹、消瘦等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，ACA患者常出現(xiàn)血清淀粉酶和（或）脂肪酶升高，以及囊液淀粉酶升高或不升高，后者是ACA轉(zhuǎn)變成黏液性囊腺瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）的一個(gè)潛在因素[9]。據(jù)報(bào)道，ACA最常累及的部位是胰腺頭部（約占50%）。但當(dāng)囊腫較大時(shí)會(huì)彌漫性累及整個(gè)器官，顯微鏡下顯示其最大徑可大于10cm[8]。ACA是否為一種真正的腫瘤目前仍存在爭(zhēng)議，一方面，在ACA出現(xiàn)的細(xì)胞結(jié)節(jié)中，通過(guò)比較基因組雜交（comparative genome hybridization，CGH）技術(shù)檢測(cè)到染色體拷貝數(shù)的增加，表明ACA是真正的腫瘤；另一方面，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，7例ACA患者中，5例患者發(fā)生隨機(jī)X染色體失活，表明了其非腫瘤性質(zhì)[10]；還有學(xué)者懷疑ACA可能是高分化的ACCC[11-12]?？傊?，ACA的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚。

2 臨床表現(xiàn)

研究發(fā)現(xiàn)，女性易發(fā)生ACA，且大約2/3的患者伴有腹痛或腹部不適[13]。上腹脹痛或隱痛、上腹部腫塊是腺泡囊性腫瘤的主要臨床表現(xiàn)，其次是體重減輕、黃疸、消化道出血及各種胃腸道癥狀。①腹痛：是早期出現(xiàn)的癥狀，可為隱痛、脹痛或悶脹不適。腹痛原因可能是腫瘤逐漸增大導(dǎo)致囊內(nèi)張力增高，可壓迫胃、十二指腸及橫結(jié)腸等，使其移位并出現(xiàn)消化道不全梗阻的癥狀，除腹痛外還可伴有食欲減退、惡心、嘔吐、消化不良和體重下降等癥狀和體征。②腹部腫塊：是主要的癥狀和體征，常為患者就診的主要原因，既可是患者的主訴，也可在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。腫塊多位于上腹正中或左上腹部，腫塊直徑差異較大，小者僅能觸及，大者可占據(jù)整個(gè)腹腔。腫塊多呈圓形或橢圓形，質(zhì)韌，巨大腫塊觸之有囊樣感，一般無(wú)觸痛。少數(shù)位于胰頭部的囊性腫瘤，因囊腫壓迫膽總管而發(fā)生黃疸，當(dāng)囊腫壓迫脾靜脈或侵及脾靜脈時(shí)可使其發(fā)生栓塞，表現(xiàn)為脾臟增大，并且可引起胃底和食管下段靜脈曲張，甚至發(fā)生嘔血。個(gè)別情況下腫瘤可侵犯胃、十二指腸、橫結(jié)腸并破潰進(jìn)入消化道，引起消化道出血。

3 組織學(xué)與免疫組織化學(xué)檢查

組織學(xué)上，ACA可顯示出腺泡上皮異質(zhì)性，尤其是在多房病變中，并且異型的腺泡上皮可能影響臨床診斷，這就更加突出了充分取材和應(yīng)用免疫組織化學(xué)作為輔助診斷的重要性。顯微鏡下，腫塊由纖維結(jié)締組織或細(xì)胞基質(zhì)分隔出的大量囊腫組成，這些囊腫含有嗜酸性物質(zhì)，囊腫多由一層或兩層細(xì)胞排列而成，細(xì)胞核均勻，核仁明顯，表現(xiàn)出不同的特征，包括單層或假?gòu)?fù)層、薄層的立方狀或柱狀以及類似于正常胰腺腺泡上皮細(xì)胞，這些上皮細(xì)胞偶爾會(huì)形成矮小的乳頭狀結(jié)構(gòu)，帶有纖維結(jié)締組織，而且這些上皮細(xì)胞常從內(nèi)層細(xì)胞中脫落，形成小的圓形腺泡[14]。在免疫組織化學(xué)染色中，ACA細(xì)胞的染色形式與胰腺正常腺泡細(xì)胞相同，胰腺腺泡分化標(biāo)志物（如胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、脂肪酶、細(xì)胞角蛋白AE1/AE3和CAM5.2）均為陽(yáng)性，在上皮細(xì)胞頂端可見(jiàn)嗜酸性酶原顆粒，但細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）的表達(dá)與非腫瘤性腺泡細(xì)胞有明顯的區(qū)別[9-10,15]，CK7在ACA細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，而在正常腺泡細(xì)胞中呈陰性表達(dá)。ACA細(xì)胞中α1抗凝乳蛋白酶陽(yáng)性表達(dá)，CK19弱陽(yáng)性表達(dá)，CK20、黏蛋白 1（mucin 1，MUC1）、MUC2、MUC5、MUC6、尾型同源框轉(zhuǎn)錄因子 2（caudal type homeobox 2，CDX2）等不表達(dá)。ACA細(xì)胞中Ki-67表達(dá)水平較低（＜2%），表明該腫瘤是良性的[16]。與胰島細(xì)胞瘤不同，腺泡來(lái)源的細(xì)胞不表達(dá)嗜鉻粒蛋白A、突觸小泡蛋白和CD56。細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中β-聯(lián)蛋白（β-catenin）染色陽(yáng)性，且會(huì)出現(xiàn)獨(dú)特的雞籠樣結(jié)構(gòu)，胰蛋白酶和糜蛋白酶陽(yáng)性染色的細(xì)胞中可見(jiàn)細(xì)小的棕色顆粒。

4 診斷和鑒別診斷

ACA的診斷主要依賴于影像學(xué)檢查，有研究報(bào)道，2.6%的接受腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）的胰腺腫瘤患者診斷為胰腺囊性腫瘤，約13%的胰腺腫瘤患者接受腹部磁共振成像（MRI）檢查后發(fā)現(xiàn)胰腺囊性腫瘤[17]。由此可見(jiàn)，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，CT和MRI均可以早期診斷胰腺囊性腫瘤，因此越來(lái)越多的胰腺囊性腫瘤可在早期被發(fā)現(xiàn)。B超顯示ACA囊壁光滑，邊界清楚，無(wú)附壁結(jié)節(jié)及鈣化，囊內(nèi)有分隔或?qū)嵭晕锿蝗?，囊腺瘤的囊腫大小差別較大，直徑為1～10cm[12]，囊腫多位于胰腺頭部，多呈圓形或卵圓形，其包膜完整，囊腔與胰管不通。腫瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有嗜酸性粒細(xì)胞，與酶原顆粒相似，細(xì)胞核大小均一，形態(tài)均勻，未觀察到有絲分裂。

目前內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺已用于診斷大多數(shù)胰腺囊性病變，并可確定其性質(zhì)[18]。在惡性腫瘤的診斷中，檢查囊腔附壁結(jié)節(jié)具有重要意義，超聲內(nèi)鏡技術(shù)可深入囊腔內(nèi)觀察其內(nèi)部結(jié)構(gòu)，且可以檢查囊液的性質(zhì)，相比于其他技術(shù)具有更高的靈敏度和準(zhǔn)確度。

由于ACA與其他胰腺囊性病變的預(yù)后差異較大，其鑒別診斷具有重要的臨床意義，胰腺漿液性囊腺瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、MCN和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是3種常見(jiàn)的原發(fā)性胰腺囊性腫瘤（primary pancreatic cystic neoplasm，PPCN），約占所有胰腺囊性腫瘤的90%[19-20]。基于組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果，可以較容易地將這些病變與ACA區(qū)分開(kāi)，因?yàn)橄倥菁?xì)胞排列的囊腫中無(wú)細(xì)胞異型和有絲分裂現(xiàn)象，這些現(xiàn)像僅能在ACA中觀察到[4]。

4.1 胰腺IPMN

胰腺IPMN是最常見(jiàn)的胰腺囊性腫瘤，占所有胰腺囊性腫瘤的20%，胰腺IPMN產(chǎn)生于主胰管或其分支，是一種對(duì)男性和女性均有影響的內(nèi)質(zhì)性乳頭狀瘤，腫瘤細(xì)胞可分泌黏液，引起胰管擴(kuò)張。胰腺導(dǎo)管擴(kuò)張的管腔可分泌黏蛋白，且胰腺Vater壺腹部可擠出黏液，這一發(fā)現(xiàn)幾乎可診斷為胰腺IPMN。此外，KRAS、p16和TP53基因突變較少見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞常表達(dá)MUC2、CDX2及CDX73等蛋白，未檢測(cè)到SMAD4基因損傷。以前的文獻(xiàn)報(bào)道胰腺IPMN患者中老年人居多，但近年來(lái)逐漸年輕化，診斷時(shí)出現(xiàn)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[21]。胰腺IPMN患者經(jīng)常伴有胰腺炎樣癥狀，有時(shí)也會(huì)并發(fā)糖尿病。在腫瘤惡變時(shí)，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平升高，而且當(dāng)囊內(nèi)壁結(jié)節(jié)直徑＞3 mm時(shí)惡性程度較高，附壁結(jié)節(jié)的存在提高了胰腺IPMN惡變的潛能[22-23]。

4.2 胰腺M(fèi)CN

胰腺M(fèi)CN是有惡性分化潛能的胰腺腫瘤，在臨床上，胰腺M(fèi)CN幾乎只見(jiàn)于女性，平均發(fā)病年齡為48歲，病變多位于胰腺的體部和尾部，腺瘤的囊腔由分泌的黏液、包含卵巢型基質(zhì)的柱狀上皮覆蓋，卵巢樣基質(zhì)是胰腺M(fèi)CN診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)[24]。胰腺M(fèi)CN幾乎只發(fā)生在女性中，如果卵巢樣基質(zhì)是一種先決條件，則男性發(fā)生該病的概率幾乎為零。與胰腺IPMN相似的是胰腺M(fèi)CN也表現(xiàn)為可變的細(xì)胞性，并且分泌黏液。臨床上常將IPMN與MCN統(tǒng)稱為“黏蛋白過(guò)度分泌”囊性腫瘤。與胰腺IPMN不同的是胰腺M(fèi)CN并沒(méi)有沿著胰管延伸，而表現(xiàn)出像卵巢一樣的基質(zhì)，不與胰管相通這一特點(diǎn)是區(qū)分于其他囊性腫瘤的重要特征。有時(shí)病變周圍可見(jiàn)“蛋殼”樣鈣化（＜20%），出現(xiàn)這種現(xiàn)象的胰腺M(fèi)CN幾乎都是惡性的[24]。有研究認(rèn)為，所有胰腺M(fèi)CN都應(yīng)該切除，因?yàn)橐认費(fèi)CN可能發(fā)展成惡性腫瘤，并且發(fā)展為黏液性囊腺癌時(shí)預(yù)后很差[25]。

4.3 胰腺SCN

SCN被認(rèn)為是良性的囊性腫瘤，源自于中心-腺泡細(xì)胞。SCN通常由多個(gè)小囊填充的囊腫組成，可發(fā)生于胰腺的任何部位，由立方上皮細(xì)胞組成，產(chǎn)生漿液，且囊腫的中心較小，周邊較大。胰腺SCN在女性中的發(fā)病率較高，且1/3的患者無(wú)癥狀[12]。腹部彩超經(jīng)常檢測(cè)到該腫瘤為鈣化的腫塊，細(xì)胞質(zhì)中充滿糖原，通常屬于一種微囊性病變。CT顯示其為有中央瘢痕的微囊腫瘤，MRI在T2加權(quán)像上顯示高信號(hào)囊性腫塊，血管造影顯示有多個(gè)血管團(tuán)塊。

4.4 胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤

胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤（solid-pseudopapillary tumor，SPT）通常影響年輕女性，患者常伴有腹部疼痛或明顯的腹部腫塊，超聲檢查可顯示出明確的腫塊，內(nèi)部結(jié)構(gòu)不均勻，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)可顯示胰管移位，一般情況下SPT患者的血清CEA和CA19-9水平不會(huì)升高。當(dāng)鑒別診斷出現(xiàn)困難時(shí)，通常采用免疫組織化學(xué)染色法區(qū)分胰腺SPT和其他胰腺囊性腫瘤。研究表明，SPT細(xì)胞中波形蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、CD10、CD56、α1-抗胰蛋白酶、半乳糖凝集素-3和孕酮受體表達(dá)均呈陽(yáng)性[26-27]，角蛋白、嗜鉻粒蛋白、突觸囊泡蛋白、胰蛋白酶通常不表達(dá)或極低表達(dá)，同時(shí)在SPT中可觀察到基因組變化，包括腺瘤性結(jié)腸息肉（adenomatous polyposis coli，APC）/β-catenin 信號(hào)通路的異常，β-catenin基因的外顯子3發(fā)生激活突變，導(dǎo)致大多數(shù)SPT中核積聚和β-catenin陽(yáng)性染色[28]。

4.5 ACCC

ACCC是一種極為罕見(jiàn)的胰腺外分泌腫瘤，為胰腺腺泡細(xì)胞癌的一種變異類型，具有腺泡細(xì)胞的特點(diǎn)，細(xì)胞頂端充滿嗜酸性顆粒，細(xì)胞底部嗜堿性，伴少量同心圓樣薄片，過(guò)碘酸-雪夫（periodic acid-schiff，PAS）染色陽(yáng)性，未見(jiàn)黏蛋白分泌細(xì)胞，α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶、脂酶強(qiáng)陽(yáng)性染色，細(xì)胞角蛋白AE1/AE3、CAM5.2陽(yáng)性染色。患者常常表現(xiàn)為腹痛、腹部腫塊、體重減輕。ACCC由具有假包膜的巨型囊腫構(gòu)成，常為多房性，切面呈海綿狀，與ACA相比更易出現(xiàn)有絲分裂、壞死、血管侵襲、卵巢樣間質(zhì)明顯的核異型性表象，細(xì)胞上皮成分更加復(fù)雜[29]。

5 小結(jié)

在組織學(xué)上，由于ACA具有單層立方形或低柱狀腺泡上皮細(xì)胞而區(qū)別于其他腫瘤。根據(jù)是否有乳頭狀突起和卵巢基質(zhì)，可分別將ACA與胰腺IPMN和胰腺M(fèi)CN區(qū)分開(kāi)。除上述疾病，ACA也很難與罕見(jiàn)的腺泡細(xì)胞囊腺癌區(qū)分，最重要的區(qū)別是有無(wú)腺體、細(xì)胞核是否具有異型性及腺泡細(xì)胞的分化情況，ACA中腺泡細(xì)胞排列更加有序，并且缺乏顯著的核異型性，無(wú)有絲分裂活性，無(wú)出血、壞死。此外，篩狀結(jié)構(gòu)形成和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)也是區(qū)分ACA與腺泡細(xì)胞囊腺癌的重要特征。ACA是一種罕見(jiàn)的胰腺囊性病變，以腺泡細(xì)胞分化為特征，并且具有良性的診斷結(jié)果。ACA在女性患者中更為常見(jiàn)，且腹痛是其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。ACA在影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查中顯示非特異性特征，其確診往往需要病理學(xué)診斷。臨床中，ACA與各種類型的胰腺囊性病變的鑒別診斷具有重要意義，外科手術(shù)仍然是其最有效的治療方法。臨床醫(yī)師及學(xué)者們應(yīng)繼續(xù)探究ACA的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制，以便與其他胰腺囊性病變進(jìn)行鑒別并采用合理的治療方法延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。