郝丹丹 穆峰 王保國 王雙燕

[摘要] 目的 探討地佐辛單次靜脈注射對(duì)患者痛閾、自主呼吸及意識(shí)的影響。 方法 選取首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院2017年4～11月?lián)衿谑中g(shù)患者80例，年齡18～60歲，體重指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）健康狀況分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為四組（n = 20），分別于麻醉誘導(dǎo)前靜注地佐辛5 mg（D1組）、地佐辛10 mg（D2組）、芬太尼0.1 mg（F組）或等量生理鹽水（NS組）。記錄給藥前（T0）、給藥后5 min（T1）、給藥后10 min（T2）、給藥后15 min（T3）的每分鐘呼吸頻率（RR）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）等指標(biāo)，進(jìn)行警覺/鎮(zhèn)靜（OAA/S）評(píng)分，測(cè)定患者對(duì)2 Hz/100 Hz電刺激的痛閾和耐痛閾，并觀察頭暈、嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 與T0時(shí)比較，四組T1～T3時(shí)痛閾、耐痛閾均明顯升高（P < 0.05）;與NS組比較，D1組T2～T3時(shí)痛閾，D2組T1～T3時(shí)痛閾、T2～T3時(shí)耐痛閾，F(xiàn)組T1～T3時(shí)痛閾、耐痛閾均明顯上升（P < 0.05）。與T0時(shí)比較，D2組及F組T1～T3時(shí)RR、SpO2明顯下降，T1～T2時(shí)D2組及T1～T3時(shí)F組的PETCO2明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;與NS組比較，F(xiàn)組T1～T3時(shí)RR、SpO2明顯下降，PETCO2明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;與F組比較，D1組T1～T3時(shí)RR、SpO2明顯上升，PETCO2明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。F組T1～T2時(shí)OAA/S評(píng)分下降例數(shù)、嗜睡、呼吸抑制發(fā)生率及D2組呼吸抑制發(fā)生率均明顯高于NS組（P < 0.05）。 結(jié)論 單次靜脈注射地佐辛10 mg與芬太尼0.1 mg的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，地佐辛5 mg的鎮(zhèn)痛效果稍弱于芬太尼0.1 mg。小劑量靜注地佐辛5 mg是安全有效的，當(dāng)劑量達(dá)到10 mg時(shí)，對(duì)自主呼吸有輕度抑制，其持續(xù)時(shí)間較短（≤10 min），所以在臨床使用中，仍需注意短時(shí)間內(nèi)患者的呼吸變化，防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 地佐辛;芬太尼;痛閾;自主呼吸;意識(shí)

[中圖分類號(hào)] R614? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（a）-0114-05

阿片類藥物是臨床麻醉及疼痛管理中常用的鎮(zhèn)痛藥物，但呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、惡心嘔吐和成癮性等不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用[1-2]。地佐辛是一種新型強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，在臨床麻醉、超前鎮(zhèn)痛和術(shù)后鎮(zhèn)痛領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[3-5]。臨床常用劑量地佐辛靜注對(duì)患者的鎮(zhèn)痛效果如何，以及是否具有呼吸抑制及鎮(zhèn)靜作用值得研究。本研究擬探討臨床常用劑量地佐辛靜脈注射對(duì)患者痛閾、自主呼吸及意識(shí)的影響來評(píng)價(jià)其有效性和安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過三博腦科醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。選擇我院2017年4～11月?lián)衿谑中g(shù)患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為四組：NS組（生理鹽水）、D1組（地佐辛5 mg）、D2組（地佐辛10 mg）、F組（芬太尼0.1 mg）。納入標(biāo)準(zhǔn)：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）健康狀況分級(jí)Ⅰ、Ⅱ級(jí)，年齡18～60歲，體重指數(shù)（BMI）：18～25 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：重要臟器疾病史、吸毒史、長期使用阿片類藥物史及麻醉藥物成癮史。四組患者性別、年齡、身高、體重等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

術(shù)前1 d訪視患者，詳細(xì)介紹韓氏電刺激儀（北京華衛(wèi)有限公司，LH2002H型）的測(cè)試方法，取得患者知情同意并簽署同意書。入室后開放外周靜脈通路，行常規(guī)無創(chuàng)血壓（NIBP）、心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）監(jiān)測(cè)并采用鼻導(dǎo)管采樣測(cè)定呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）、每分鐘呼吸頻率（RR）?；颊甙察o休息10 min后進(jìn)行警覺與鎮(zhèn)靜（OAA/S）評(píng)分和痛閾、耐痛閾測(cè)定：將電刺激儀的皮膚自粘電極固定在患者靜脈留置針對(duì)側(cè)前臂的合谷及外關(guān)穴，2 Hz/100 Hz疏密波，每3秒交替1次，電流強(qiáng)度從0開始，每次遞增1 mA，逐漸調(diào)大輸出電流強(qiáng)度并詢問和觀察患者的反應(yīng)，記錄患者開始有輕微刺痛感覺的電流強(qiáng)度和患者不能耐受疼痛時(shí)的電流強(qiáng)度，即為痛閾和耐痛閾，測(cè)定完成后30 s內(nèi)勻速靜推藥物：D1組地佐辛5 mg，D2組地佐辛10 mg，F(xiàn)組芬太尼0.1 mg，NS組等量生理鹽水，進(jìn)行給藥后5、10、15 min的OAA/S評(píng)分和痛閾、耐痛閾測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄給藥前（基礎(chǔ)值T0）、給藥后5 min（T1）、10 min（T2）、15 min（T3）各時(shí)點(diǎn)的痛閾、耐痛閾、RR、PETCO2、SpO2、心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、OAA/S評(píng)分及給藥后頭暈、嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。OAA/S評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：5分指對(duì)正常聲音呼名反應(yīng)迅速;4分指對(duì)正常聲音呼名反應(yīng)遲鈍;3分指僅在大聲反復(fù)呼喊后睜眼;2分指對(duì)輕度的推搖肩膀或頭部有反應(yīng);1分指僅對(duì)擠壓三角肌有反應(yīng);0分指對(duì)擠壓三角肌無反應(yīng)。呼吸抑制判定標(biāo)準(zhǔn)為自主呼吸室內(nèi)空氣時(shí)SpO2≤92%或RR<10次/min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者痛閾、耐痛閾變化比較

與T0時(shí)比較，T1～T3時(shí)四組痛閾、耐痛閾明顯上升（P < 0.05）;與NS組比較，D1組T2～T3時(shí)痛閾，D2組T1～T3時(shí)痛閾、T2～T3時(shí)耐痛閾，F(xiàn)組T1～T3時(shí)痛閾、耐痛閾均明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;D1組T3時(shí)痛閾明顯低于F組（P < 0.05）。見表2。

2.2 四組患者自主呼吸以及血流動(dòng)力學(xué)變化比較

與T0時(shí)比較，T1～T3時(shí)D2組及F組的RR、SpO2明顯下降，T1～T2時(shí)D2組及T1～T3時(shí)F組的PETCO2明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與NS組比較，D2組T1～T3時(shí)SpO2明顯下降，F(xiàn)組T1～T3時(shí)RR、SpO2明顯下降，PETCO2明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。與F組比較，D1組T1～T3時(shí)RR、SpO2明顯上升，PETCO2明顯下降，D2組T3時(shí)PETCO2明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。四組患者各時(shí)點(diǎn)MAP、HR值均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，與T0時(shí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 四組患者OAA/S評(píng)分變化比較

F組T1～T2時(shí)OAA/S評(píng)分下降例數(shù)明顯高于NS組（P < 0.05）。見表4。

2.4 四組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

四組患者均未發(fā)生惡心、嘔吐，D1、D2、F組的頭暈發(fā)生率明顯高于NS組，D2、F組呼吸抑制發(fā)生率及F組嗜睡發(fā)生率均明顯高于NS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

經(jīng)典阿片類藥物有μ（μ1、μ2）受體、κ（κ1、κ2）受體、δ和孤啡肽受體（nociceptin receptor，NOR），阿片類藥物的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。地佐辛是一種阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，以往認(rèn)為地佐辛主要激動(dòng)κ受體[6-7]，然而最新研究證實(shí)地佐辛是一個(gè)部分μ受體激動(dòng)劑、κ受體拮抗劑，同時(shí)也是去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑[8-10]。這些發(fā)現(xiàn)揭示地佐辛具有潛在的重要臨床價(jià)值。

電刺激是疼痛研究的一種常用方法[11]，比冷熱刺激和針刺激更靈敏、更準(zhǔn)確，設(shè)備簡單，操作簡便，可重復(fù)測(cè)定。Hsu等[12]和Edwards等[13]的研究表明，實(shí)驗(yàn)性疼痛敏感度指標(biāo)（痛閾和耐痛閾）與臨床疼痛存在著顯著相關(guān)性，痛閾、耐痛閾的提高可以一定程度上間接反映藥物的鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果顯示，NS組在T1～T3時(shí)痛閾、耐痛閾較T0時(shí)明顯升高，考慮與本研究采用的疼痛刺激方法有關(guān)，國外研究顯示經(jīng)皮穴位電刺激能刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)，如內(nèi)啡肽、腦啡肽等，以上阿片肽類物質(zhì)可進(jìn)一步激活阿片受體，阻止痛覺沖動(dòng)的傳遞，加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)[14]。而D1組T2～T3時(shí)痛閾，D2組T1～T3時(shí)痛閾、T2～T3時(shí)耐痛閾，F(xiàn)組T1～T3時(shí)痛閾、耐痛閾較同時(shí)點(diǎn)NS組均明顯上升（P < 0.05）;D1組T3時(shí)痛閾明顯低于F組（P < 0.05），提示單次靜脈注射地佐辛10 mg和芬太尼0.1 mg產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，而地佐辛5 mg產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效果稍弱于芬太尼0.1 mg，這與Vera等[15]研究報(bào)道的單次靜脈注射地佐辛的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性相符。

地佐辛在呼吸抑制方面的劑量“封頂效應(yīng)”使得其在臨床應(yīng)用安全性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的阿片類藥物。Gal等[7]將地佐辛用于健康人，觀察通氣功能，結(jié)果顯示地佐辛與嗎啡一樣可產(chǎn)生呼吸抑制，但其導(dǎo)致的呼吸抑制有最大效應(yīng)，只有地佐辛達(dá)到30 mg/70 kg才出現(xiàn)，且能被納洛酮完全逆轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果顯示，給藥后D2組及F組的RR、SpO2明顯下降，PETCO2明顯上升（P < 0.05）。但四組均未發(fā)現(xiàn)呼吸暫停者，無一例患者需要輔助通氣，提示地佐辛10 mg和芬太尼0.1 mg靜注都有輕微的呼吸抑制作用，提示臨床用藥在靜脈注射藥物后短期內(nèi)（≤10 min）應(yīng)注意觀察患者的呼吸變化。

OAA/S評(píng)分是臨床鎮(zhèn)靜評(píng)分中非常有代表性的一種主觀評(píng)價(jià)方法，它主要通過對(duì)患者進(jìn)行聲音指令和觸覺干擾指令來判斷患者的鎮(zhèn)靜深度。Galloway等[16]在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，過度鎮(zhèn)靜是地佐辛較常見的不良反應(yīng)，靜脈注射地佐辛10 mg及5 mg用于術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率分別為7%和3%。本研究結(jié)果顯示，芬太尼0.1 mg組T1～T2時(shí)OAA/S評(píng)分下降例數(shù)較NS組明顯增多（P < 0.05），而地佐辛10 mg組給藥后OAA/S評(píng)分變化差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亦呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，提示地佐辛5 mg的安全性高于芬太尼0.1 mg及地佐辛10 mg，過度鎮(zhèn)靜會(huì)引起呼吸抑制，應(yīng)引起臨床注意。

地佐辛的不良反應(yīng)發(fā)生率較其他藥低，最常見的不良反應(yīng)為嗜睡、惡心、嘔吐等[17]。也有報(bào)道出現(xiàn)頭暈、厭食、定向障礙、幻覺、出汗、心動(dòng)過速及注射部位皮膚反應(yīng)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，四組均未發(fā)生惡心、嘔吐，D1、D2、F組的頭暈發(fā)生率均明顯高于NS組，考慮可能與本研究給藥速度有關(guān)。D2組和F組呼吸抑制發(fā)生率明顯高于NS組（P < 0.05），這與本研究中D2和F組RR、SpO2明顯下降、PETCO2明顯上升的結(jié)果相符;而F組嗜睡發(fā)生率明顯高于NS組（P < 0.05），本研究中F組T1～T2時(shí)OAA/S評(píng)分下降例數(shù)明顯增多亦與之相符。在D1組有1例患者出現(xiàn)定向障礙，在D2、F組各有1例患者出現(xiàn)出汗，以上情況僅是輕度的，無需特殊處理。

綜上所述，單次靜脈注射地佐辛10 mg和芬太尼0.1 mg的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，地佐辛5 mg的鎮(zhèn)痛效果稍弱于芬太尼0.1 mg。小劑量靜注地佐辛5 mg是安全有效的，當(dāng)劑量達(dá)到10 mg時(shí)，對(duì)自主呼吸有輕度抑制，其持續(xù)時(shí)間較短（≤10 min），所以在臨床使用中，仍需注意短時(shí)間內(nèi)患者的呼吸變化，防止相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-03-13? 本文編輯：羅喬荔）