潘鋒

10月12日，中國科學(xué)院院士、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院副院長陳義漢教授在第二十九屆長城國際心臟病學(xué)會議上作了一場精彩的、題為“心臟病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)展望”的主題報(bào)告。在報(bào)告中，他介紹了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念在心血管疾病領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展。

陳義漢教授強(qiáng)調(diào)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一種將個人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異等考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與干預(yù)醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)的極致，其本質(zhì)是個體化醫(yī)療;精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是循證醫(yī)學(xué)的升級版，也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極版。當(dāng)前我們亟需發(fā)揮舉國體制優(yōu)勢和疾病資源優(yōu)勢，加快建立符合我國人群遺傳背景和疾病特征的診治標(biāo)準(zhǔn)和方案，形成中國的精準(zhǔn)醫(yī)療體系，推動我國相關(guān)技術(shù)快速發(fā)展。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展方向

陳義漢教授介紹說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的首次提出，源自2011年美國國家研究理事會的一份報(bào)告。2015年年初，基于美國科學(xué)院、美國工程院、美國國立衛(wèi)生研究院和美國科學(xué)委員會的倡議，美國政府正式提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究集合了諸多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科技發(fā)展的知識和技術(shù)體系，體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢，代表了臨床實(shí)踐發(fā)展方向。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)得到了世界各國的響應(yīng)，成為各國競相布局的科技戰(zhàn)略制高點(diǎn)，是未來醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向。美國先后啟動了百萬人群隊(duì)列項(xiàng)目、精準(zhǔn)腫瘤學(xué)項(xiàng)目、專病基因組測序項(xiàng)目等，并通過了《21世紀(jì)治愈法案》，從法律層面保障精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的開展。2015年3月，科技部召開首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，提出了中國精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。日本、韓國、荷蘭、冰島、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家以及印度、沙特阿拉伯等發(fā)展中國家也都集中推出大規(guī)模人群測序計(jì)劃，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正式提出前，多個國家已初步具備了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)。早在2012年英國就實(shí)施了10萬人基因組測序計(jì)劃并成立了精確癌癥研究所，通過建立精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)孵化器中心網(wǎng)絡(luò)和繪制全英精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施地圖，推動資源整合利用。中國從“十一·五”開始在“863”計(jì)劃中布局了與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究。目前我國基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究處于國際前沿水平，擁有一批具有國際競爭力的人才、基地和團(tuán)隊(duì)，分子標(biāo)志物、大數(shù)據(jù)等研究發(fā)展迅速，特別是部分疾病臨床資源豐富、病種全、病例多、樣本量大，表明我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)并不落后于西方國家。中國是人口大國，臨床資源十分豐富，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究和實(shí)踐的沃土，有望在心血管疾病等重大疾病研究領(lǐng)域取得突破。

陳義漢教授說，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是循證醫(yī)學(xué)的升級版，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極版。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有5個要素，包括生物組學(xué)、表型組學(xué)、生活行為、環(huán)境因素和現(xiàn)代信息學(xué)技術(shù)。生物組學(xué)包括了基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)等。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的宗旨和目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)個體化治療。

醫(yī)療偏差呼喚精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

陳義漢教授指出，人口健康關(guān)系國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展和社會進(jìn)步，是最重要的民生問題之一，也是各國政府著力解決的重要問題。盡管人類醫(yī)學(xué)水平在不斷進(jìn)步，以預(yù)防為主的醫(yī)學(xué)模式也已提出多年，但惡性腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等重大疾病目前仍是威脅人類健康的重要因素。這些疾病成因復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展是外界環(huán)境、個體生活習(xí)慣和個體基因組等多因素相互影響的結(jié)果，但現(xiàn)有的診斷尚欠精準(zhǔn)，很多藥物治療有效率低，通過常規(guī)治療手段難以顯著提高療效。臨床不精準(zhǔn)診斷和治療帶來了嚴(yán)重的后果。來自美國醫(yī)學(xué)研究所的報(bào)告顯示，30%至50%的醫(yī)療保健預(yù)算消耗在無效治療上，美國每年因此損失8000億美元醫(yī)療費(fèi)用，每年因醫(yī)療偏差造成25萬人死亡，占美國全部死亡人數(shù)的9.5%。來自中國紅十字會的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國內(nèi)地每年因醫(yī)療偏差造成約40萬人死亡，其中77%的醫(yī)療失誤是由于非精準(zhǔn)醫(yī)療所致。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可識別對藥物有效、無效或有害人群，為疾病預(yù)防、早期檢測、診斷和治療提供了新策略和新方法，因此發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)勢在必行。

陳義漢教授隨后介紹說，當(dāng)今的中國心血管疾病防治事業(yè)發(fā)展迅速，但也面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。心血管疾病是我國城鄉(xiāng)居民健康第一殺手，中國心血管疾病嚴(yán)重失控已成為重大公共衛(wèi)生問題。盡管國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界近年來投入巨大人力物力財(cái)力，開展了大量的心血管病治療研究并不斷取得進(jìn)展，但當(dāng)前心血管病嚴(yán)峻的治療現(xiàn)狀卻是，化學(xué)藥物正經(jīng)歷著嚴(yán)重挫折，手術(shù)與介入本世紀(jì)尚未有突破，生物治療還沒有進(jìn)入心臟病臨床。同時(shí)，心血管疾病化學(xué)藥物存在不精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀?？剐穆墒СＫ幬锱R床應(yīng)用已有近百年歷史，但抗心律失常藥物幾乎全部增加死亡率。這是由于絕大多數(shù)抗心律失常藥物都是針對單離子通道而發(fā)揮作用，而心律失常發(fā)生與多個離子通道相關(guān)，因此單離子通道藥物療效不僅作用有限，而且有可能加重病情或者促發(fā)新的更為嚴(yán)重的心律失?；蛟黾铀劳雎剩?yàn)槿绱?，現(xiàn)在已有相當(dāng)一部分抗心律失常的藥物退出了臨床。對此陳義漢教授認(rèn)為，隨著對心臟起搏細(xì)胞認(rèn)識的加深和細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物起搏治療將成為解決嚴(yán)重緩慢心律失常最具前景的治療方法。此外，目前正性肌力藥物還不能改進(jìn)心力衰竭患者預(yù)后，這是由于心力衰竭的發(fā)生可能并不是絕對的心肌能量供應(yīng)問題，其本質(zhì)可能是心肌能量有效利用方面存在缺陷。對于心肌梗死，臨床上還沒有修復(fù)壞死損傷心肌的藥物，臨床上也還沒有可逆轉(zhuǎn)肥厚性心肌病進(jìn)程的藥物。在高血壓治療方面，雖然有了許多能夠很好控制高血壓的藥物，但迄今還沒有可預(yù)防高血壓的藥物，全球數(shù)十億高血壓患者只能接受終身服藥這一現(xiàn)實(shí)。

陳義漢教授介紹，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用主要體現(xiàn)在三個方面，患病風(fēng)險(xiǎn)評估，疾病診斷和分型以及對疾病的臨床干預(yù)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有助進(jìn)一步提高臨床治療有效率。在患病風(fēng)險(xiǎn)評估方面，經(jīng)典的疾病風(fēng)險(xiǎn)評估模型是基于年齡、肥胖程度、血壓、血清檢測相關(guān)指標(biāo)和器官受累程度等臨床表型，如冠心病風(fēng)險(xiǎn)評估是以血糖、血脂、血壓、吸煙等為基礎(chǔ)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)則是將經(jīng)典評估模型與患者個體的生物組學(xué)特別是遺傳信息學(xué)等相結(jié)合，獲得個體化患病風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果并制訂出個體化精準(zhǔn)預(yù)防措施。利用遺傳風(fēng)險(xiǎn)評估模型結(jié)合現(xiàn)有冠心病風(fēng)險(xiǎn)評分對冠心病進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評估，將有助進(jìn)一步提高準(zhǔn)確性，具有良好的預(yù)測價(jià)值。在疾病診斷和分型方面，雖然某些心血管疾病具有相似的臨床表現(xiàn)，但其發(fā)病的分子基礎(chǔ)卻存在顯著差異，在現(xiàn)有臨床診斷和分型系統(tǒng)下診斷明確的心血管疾病依然具有較高異質(zhì)性，臨床干預(yù)有效性也千差萬別，因此基于分子水平等的精準(zhǔn)診斷和分型顯得尤為重要。在疾病臨床干預(yù)方面，精準(zhǔn)醫(yī)療建立在對個體的精準(zhǔn)患病風(fēng)險(xiǎn)評估、疾病的精準(zhǔn)診斷和分型基礎(chǔ)上，同樣也有賴于對治療干預(yù)方案的精準(zhǔn)預(yù)測。藥物基因組學(xué)揭示了基于遺傳背景預(yù)測藥物的治療反應(yīng)差異，如有研究提示他汀類藥物、抗心律失常藥物、華法林、氯吡格雷和阿司匹林等的代謝與效果取決于個體的遺傳多樣性。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的成功實(shí)踐

陳義漢教授介紹，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是首先在單基因疾病治療上得到應(yīng)用的。研究發(fā)現(xiàn)，世界上約有300多種單基因遺傳心血管疾病，中國至少有1400萬單基因遺傳心臟病患者，因此可根據(jù)基因檢測發(fā)現(xiàn)致病基因，做出產(chǎn)前診斷或臨床前診斷，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)病因治療或選擇性生育。常見單基因遺傳心血管疾病包括，長QT綜合征、短QT綜合征、肥厚性心肌病等，其致病基因現(xiàn)已大部分明確，如肥厚型心肌病與40多個致病基因有關(guān)，包括粗肌絲編碼基因、細(xì)肌絲編碼基因、Z蛋白編碼基因等。Brugada綜合征、長QT綜合征、短QT綜合征等多種遺傳性心律失常的基因缺陷也已經(jīng)初步明確，針對上述疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療不再困難。

陳義漢教授舉例介紹說，研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致長QT綜合征的致病基因有15個，90%的長QT綜合征由3個基因突變所致，即KCNQ1、KCNH2、SCNA5突變所致。估計(jì)中國約有68萬長QT綜合征患者。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在長QT綜合征的臨床實(shí)踐中得到了應(yīng)用。首先可通過基因診斷發(fā)現(xiàn)無臨床表型的隱蔽型患者。有報(bào)道稱高達(dá)50%的長QT綜合征患者心電圖沒有明顯的QTc延長，僅憑心電圖無法做出準(zhǔn)確診斷。休息狀態(tài)QTc延長的正?；颊咴贚QT1中占36%，LQT2中占19%，LQT3中占10%，他們的猝死風(fēng)險(xiǎn)比正常人高10倍?；蛟\斷是識別此類患者的關(guān)鍵甚至唯一路徑。二是可根據(jù)基因型指導(dǎo)臨床用藥。雖然β受體阻滯劑是治療長QT綜合征的主導(dǎo)藥物，但每種長QT綜合征的亞型對藥物反應(yīng)并不相同，β受體阻滯劑治療長QT綜合征患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，心臟事件發(fā)生率LQT1為10%，LQT2為23%，LQT3為32%，提示β受體阻滯劑治療LQT1有效，而LQT3療效最差。三是指導(dǎo)精準(zhǔn)預(yù)防。研究發(fā)現(xiàn)，鉀通道基因KCNQ1突變所致的LQT1，心臟事件多發(fā)生于運(yùn)動時(shí)，很少發(fā)生在睡眠狀態(tài);鈉通道基因SCNA5突變所致的LQT3，心臟事件常發(fā)生于夜間睡眠過程中，很少發(fā)生在運(yùn)動狀態(tài)，因此可根據(jù)基因型為患者提供指導(dǎo)性預(yù)防。此外，冠心病、高血壓等常見病屬于多基因疾病，目前中外指南都是根據(jù)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)結(jié)果來制定的，以基因型為基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)結(jié)果將成為未來制定臨床指南的重要依據(jù)。

陳義漢教授說，藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的個體化治療已經(jīng)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐中得到成功應(yīng)用，部分腫瘤患者通過精準(zhǔn)治療明顯獲益，同樣目前也有多種心臟病藥物開始接受藥物基因組學(xué)指導(dǎo)，以期給患者帶來更好療效。這些藥物包括他汀類、抗血小板藥、抗凝藥、β受體阻滯劑和降壓藥等。如目前發(fā)現(xiàn)華法林與12種代謝相關(guān)基因有關(guān)，包括CYP2C9等。華法林主要是通過細(xì)胞色素P450酶系進(jìn)行代謝，CYP2C9是其主要家族成員，對華法林代謝影響最大的是CYP2C9-2和CYP2C9-3突變型，基因突變使酶活性改變而致華法林在體內(nèi)代謝減慢或增強(qiáng)。CYP2C9-2突變型導(dǎo)致細(xì)胞色素P450酶活性降低和藥物在體內(nèi)蓄積，因此臨床應(yīng)用時(shí)需減少華法林的劑量。CYP2C9-3突變型不僅導(dǎo)致酶活性降低，而且同時(shí)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對于CYP2C9-3突變型患者在使用華法林前應(yīng)進(jìn)行基因檢測，根據(jù)基因檢測結(jié)果調(diào)整華法林的劑量或換藥，在保證療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）治療的7大類藥物的代謝都是由不同基因決定的，也可通過基因檢測來預(yù)測和指導(dǎo)臨床用藥。如硝酸酯類藥物與ALDH2有關(guān)，β受體阻滯劑與CYP2D6有關(guān)，ARB與CYP2C9有關(guān)，他汀類藥物與APOE、COQ2、LDLR等有關(guān)，氯吡格雷與CYP2C19等有關(guān)，阿司匹林與COX1、GPⅣ、GPⅢa等有關(guān)。越來越多的研究證據(jù)顯示，心臟血管疾病治療藥物大多受藥物基因組學(xué)影響，因此精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在常見病、多發(fā)病，多基因心血管病方面大有用武之地。陳義漢教授強(qiáng)調(diào)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究不能只關(guān)注生物組學(xué)和基因組學(xué)，還要有更廣闊的視野?？贵w治療、基因編輯治療、靶向治療、hiPSC、細(xì)胞特異性治療、細(xì)胞器特異治療和智能醫(yī)學(xué)等都是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要研究內(nèi)容。

基礎(chǔ)研究是永恒的源頭活水

陳義漢教授指出，在強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)不能忘記基礎(chǔ)研究是永恒的源頭活水?；A(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、臨床研究同等重要，但現(xiàn)在最缺乏的是基礎(chǔ)研究，需要從制度上重視源頭性、根本性、奠基性、帶動全局和具有普遍性的開創(chuàng)性研究，一定要永遠(yuǎn)高度重視和踏踏實(shí)實(shí)地做好基礎(chǔ)研究。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究高瞻遠(yuǎn)矚，是一個偉大的理念?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)已步入轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)時(shí)代，更需要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究并為轉(zhuǎn)化研究提供知識和技術(shù)積累。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為主，即根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床資料和對疾病基礎(chǔ)知識的理解來診治患者。循證醫(yī)學(xué)不同于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，它是遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，強(qiáng)調(diào)任何醫(yī)療決策都應(yīng)建立在最佳科學(xué)研究證據(jù)基礎(chǔ)上。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)的極致。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是個體化醫(yī)療，是一種將個人基因、環(huán)境與生活習(xí)慣差異等考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與干預(yù)醫(yī)學(xué)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是循證醫(yī)學(xué)的升級版，也是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極版。

陳義漢教授強(qiáng)調(diào)，目前我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還缺乏中國制造的新概念、新理論、新標(biāo)準(zhǔn)、新指南和新技術(shù)，因而亟需發(fā)揮舉國體制優(yōu)勢和疾病資源優(yōu)勢，加快建立符合我國人群遺傳背景和疾病特征的診治標(biāo)準(zhǔn)和方案，形成中國的精準(zhǔn)醫(yī)療體系，推動我國相關(guān)技術(shù)快速發(fā)展，通過努力打造具有中國烙印的新概念、新理論、新技術(shù)、新標(biāo)準(zhǔn)、新指南，使我國成為醫(yī)學(xué)前沿領(lǐng)域的國際引領(lǐng)者，搶占國際精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)話語權(quán)。

陳義漢教授還強(qiáng)調(diào)，不謀萬世者，不足謀一時(shí);不謀全局者，不足謀一域。醫(yī)學(xué)科技工作者必須孜孜以求，努力奮斗，創(chuàng)造系列顛覆性研究成果，建立中國疾病防治新模式。唯有創(chuàng)新，才能體現(xiàn)中國對世界的真正貢獻(xiàn)。在我國心臟病學(xué)界少有突破性、顛覆性理論的情況下，我國心臟病學(xué)領(lǐng)域同道們依然任重道遠(yuǎn)。

10月14日，第二十九屆長城國際心臟病學(xué)會議（以下簡稱“長城會”）圓滿落幕，在會議期間記者獲悉，陳義漢教授接任第三十屆長城會新任主席。對此陳義漢教授表示，長城會走過了29個年頭，29年來長城會創(chuàng)造了一次又一次輝煌，如今接手長城會之棒深感光榮幸福和責(zé)任重大。陳義漢教授說，長城會三十而立，其理念完全契合當(dāng)今世界一流的學(xué)術(shù)會議。長城會與世界同步，見證了當(dāng)今世界學(xué)術(shù)領(lǐng)域的重大學(xué)術(shù)事件。2018年長城會參會人數(shù)超過2.1萬人，參加人員囊括了世界主流國家的主流學(xué)會、協(xié)會和雜志，成為世界最大規(guī)模、影響力廣泛的心臟病學(xué)會議之一。29年來，長城會極大地提高了中國心臟病學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)精神、學(xué)術(shù)品味、學(xué)術(shù)格調(diào)及學(xué)術(shù)思想，不僅傳播了理論、學(xué)術(shù)、實(shí)踐、指南和規(guī)范，還傳播了科學(xué)精神和科學(xué)思想，不斷將學(xué)術(shù)成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，有力促進(jìn)了我國醫(yī)療衛(wèi)生健康事業(yè)的蓬勃發(fā)展。

專家簡介

陳義漢，中國科學(xué)院院士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院副院長。全國政協(xié)委員，九三學(xué)社上海市委副主任委員。長期從事心血管疾病研究，揭示了多種心律失常的遺傳學(xué)和電生理學(xué)機(jī)制，提出了心肌細(xì)胞物流系統(tǒng)可以廣泛調(diào)控心臟電-機(jī)械功能等。曾獲國家自然科學(xué)獎二等獎、教育部自然科學(xué)獎一等獎、上海市自然科學(xué)獎一等獎、上海市自然科學(xué)牡丹獎和中國醫(yī)師獎等榮譽(yù)稱號。