劉玉紅，傅佳

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是神經(jīng)科較常見(jiàn)疾病。其發(fā)病機(jī)制是維生素B12攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)維生素B12含量不足，最終引起中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)變性。該病主要累及脊髓后索、側(cè)索及周?chē)窠?jīng)，嚴(yán)重時(shí)可累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)等。臨床表現(xiàn)為雙下肢深感覺(jué)缺失、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓和周?chē)窠?jīng)病變，并常伴有不同程度及類(lèi)型的貧血征象[1]。

SCD早期癥狀不典型，起病形式多樣，不易識(shí)別。僅依賴(lài)臨床表現(xiàn)識(shí)別該病，易造成漏診甚至誤診，如臨床中多誤診為多發(fā)性硬化、脊髓炎、脊髓缺血、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病及周?chē)窠?jīng)病等，導(dǎo)致病人錯(cuò)失最佳治療時(shí)間，造成不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)損害，加重家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，針對(duì)臨床中疑似SCD病人，借助相關(guān)輔助檢查做出早期診斷，使病人得到更為及時(shí)有效的治療，進(jìn)而改善預(yù)后顯得尤為重要。近年來(lái)，隨著內(nèi)因子抗體(instrinsic factor antibody，IFA)、抗胃壁細(xì)胞抗體(anti-parietal cell antibody，APCA)、腦脊液髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein ，MBP)、磁共振成像及神經(jīng)電生理等檢查手段的廣泛應(yīng)用，SCD診斷得到明顯進(jìn)展，其誤診率、漏診率顯著降低。本研究主要從實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、磁共振成像、神經(jīng)電生理三個(gè)方面對(duì)SCD做一綜述，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診療水平。

1 SCD實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

1.1血常規(guī)SCD 病人可伴有貧血，已有學(xué)者針對(duì)此臨床表現(xiàn)開(kāi)展過(guò)研究。畢鴻雁等[2]對(duì)24例SCD病人進(jìn)行血常規(guī)檢查，結(jié)果顯示約1/3病人表現(xiàn)為貧血，2/3病人無(wú)貧血；貧血病人中大多數(shù)表現(xiàn)為輕中度大細(xì)胞性貧血。曲方等[3]對(duì)10例SCD病人行血液分析結(jié)果提示5例病人出現(xiàn)貧血，其中4例為大細(xì)胞性貧血，1例為小細(xì)胞性低色素性貧血。Li Jiasi等[4]研究認(rèn)為血紅蛋白量可在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前或之后發(fā)生改變；平均紅細(xì)胞體積與脊髓病變程度及累及范圍呈正相關(guān)。綜上研究結(jié)果表明，SCD病人可伴有貧血，也可無(wú)貧血；按其貧血程度可分為輕度、中度和重度貧血，以輕度貧血居多；按其貧血類(lèi)型可分為大細(xì)胞性貧血，正常細(xì)胞性貧血和小細(xì)胞低色素性貧血，以大細(xì)胞性貧血多見(jiàn)。因此，血常規(guī)不能作為SCD診斷及早期診斷指標(biāo)，僅可作為疑似SCD病人的常規(guī)檢查，判斷貧血嚴(yán)重程度及貧血類(lèi)型，指導(dǎo)治療。

1.2血清維生素B12維生素B12是一類(lèi)含咕啉環(huán)的類(lèi)咕啉化合物。其是血細(xì)胞、DNA、RNA及神經(jīng)髓鞘等生成所必需輔酶。維生素B12缺乏會(huì)嚴(yán)重影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)甲基化，從而導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘[5]。SCD病人血清維生素B12濃度呈現(xiàn)出不同程度降低，表明檢測(cè)血清維生素B12是診斷SCD的重要手段。

然而，有些SCD病人的血清維生素B12濃度僅有輕微降低甚至正常[6]，原因是血清維生素B12濃度不能反映組織中維生素B12水平，而組織利用維生素B12障礙也會(huì)引起SCD[7]。已有研究表明甲基丙二酸和同型半胱氨酸此兩項(xiàng)指標(biāo)是較為敏感反映組織中維生素B12缺乏的早期指標(biāo)[8]。維生素B12在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷鈷胺和甲鈷胺兩種形式。其中腺苷鈷胺是甲基丙二酰輔酶A的輔酶，參與甲基丙二酰輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化。維生素B12缺乏時(shí)，血液中甲基丙二酸濃度升高；而甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝。在甲硫氨酸循環(huán)中，甲鈷胺作為N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，?dāng)組織內(nèi)缺乏維生素B12，甲硫氨酸循環(huán)無(wú)法正常進(jìn)行，從而引起血清同型半胱氨酸濃度升高[9]。因此，血清維生素B12正常的可疑SCD病人可進(jìn)一步測(cè)定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸濃度以協(xié)助早期診斷。

文獻(xiàn)[7]認(rèn)為維生素B12吸收試驗(yàn)及紅細(xì)胞中維生素B12濃度測(cè)定可早期反映維生素B12缺乏水平，但對(duì)SCD病人的診斷特異性不高，且臨床實(shí)踐中較難施行。另外，也可反映維生素B12早期缺乏的生化指標(biāo)是完全轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白(即結(jié)合維生素B12之后的轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白)，但該指標(biāo)與維生素B12缺乏之間的關(guān)系仍需開(kāi)展大量相關(guān)研究予以證實(shí)，目前尚不能作為早期診斷SCD的可靠指標(biāo)[10-11]。

1.3IFA和APCA內(nèi)因子是胃粘膜壁細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，是輔助維生素B12在腸道內(nèi)被吸收的必需因子。在胃液的作用下，維生素B12與內(nèi)因子結(jié)合形成內(nèi)因子-維生素B12復(fù)合物，到達(dá)回腸末端后該復(fù)合物與回腸末端粘膜受體結(jié)合而被吸收入血，并與血液中轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白結(jié)合進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，參與核苷酸合成[5,12]。

IFA是針對(duì)內(nèi)因子的一種自身抗體，在血液、胃液及唾液等體液中均可檢出，正常人陽(yáng)性率<1%[13]。宋旸等[14]對(duì)22例SCD病人進(jìn)行IFA檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有超過(guò)三分之二病人IFA陽(yáng)性，與正常人群差異顯著。郭軍紅等[15]研究認(rèn)為IFA與維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱ具有高度親和力，可與維生素B12競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合維生素B12轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ⅱ，從而阻礙維生素B12轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)維生素B12缺乏，最終導(dǎo)致SCD的發(fā)生。

APCA是Taylor等首次于惡性貧血病人血清中發(fā)現(xiàn)，其靶抗原位于壁細(xì)胞分泌小管微絨毛膜內(nèi)，是胞漿內(nèi)的微粒體部分和胞質(zhì)膜上的一種脂蛋白。張瑞云等[16]對(duì)8例SCD病人進(jìn)行APCA檢測(cè)，結(jié)果顯示超過(guò)半數(shù)病人APCA陽(yáng)性。Briani C等[12]研究指出APCA可直接抑制胃酸分泌，降低內(nèi)因子與維生素B12結(jié)合率；也可引起胃黏膜變性，誘發(fā)慢性萎縮性胃炎等，導(dǎo)致壁細(xì)胞分泌內(nèi)因子障礙。以上兩種方式均可影響維生素B12吸收，最終可引發(fā)SCD。

因此，針對(duì)不典型SCD病人，血清維生素B12正常時(shí)，可檢測(cè)血清中IFA及APCA，為SCD早期診斷及病因診斷提供一定依據(jù)。

1.4MBPMBP是組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白含量的30%，也是髓鞘中惟一的膜蛋白[17]。Lee WJ等[18]認(rèn)為 SCD不屬于神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性及退行性變，而是一種脫髓鞘性疾病。Arbour N等[19]研究表明中樞神經(jīng)病變累及髓鞘時(shí)，MBP可以釋放到腦脊液中，且腦脊液中MBP含量與髓鞘的破壞程度成正比。周晉[20]等采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病程6個(gè)月以?xún)?nèi)SCD病人腦脊液中MBP濃度變化，共觀察4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別為治療前及治療后1月、2月、3月，研究發(fā)現(xiàn)患病組腦脊液MBP濃度治療前與治療后存在顯著差異，即治療前明顯高于治療后，且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)MBP濃度逐漸下降，表明腦脊液MBP濃度可反映髓鞘損傷和修復(fù)情況。因此，對(duì)疑似SCD病人可行此項(xiàng)檢查輔助診斷；而對(duì)明確診斷的SCD病人可監(jiān)測(cè)腦脊液MBP濃度，以協(xié)助病情嚴(yán)重程度的判斷及治療效果。

2 SCD磁共振成像特征

磁共振成像是SCD病人首選影像學(xué)檢查手段[21-22]，其對(duì)軟組織具有較好的分辨力，可從矢狀位及水平位等對(duì)人體進(jìn)行多序列掃描成像，因此能較清楚顯示SCD病變部位及累及范圍。矢狀位時(shí)磁共振成像表現(xiàn)為脊髓后側(cè)異常信號(hào)，頸髓和胸髓單獨(dú)或同時(shí)受累，大部分病人累及多個(gè)脊髓節(jié)段；水平位時(shí)則表現(xiàn)為脊髓后索對(duì)稱(chēng)性長(zhǎng)T2信號(hào)，形態(tài)似“八”字，故稱(chēng)“八字”征，也有學(xué)者稱(chēng)之為“倒V”字征或“反兔耳”征[23]。曲方等[3]對(duì)SCD病人磁共振成像病變特點(diǎn)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)水平位時(shí)脊髓后索病變還可表現(xiàn)為“圓點(diǎn)”征、“三角”征、“雙目望遠(yuǎn)鏡”征或“啞鈴”征等，脊髓后索及側(cè)索可單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)病灶，但大部分病人病變僅局限于后索。Sun HY等[24]研究認(rèn)為頸髓和胸髓后索病變形態(tài)不同，頸髓病變多呈“倒V”形或“反兔耳”形，胸髓病灶則多呈“啞鈴”形，此種差異主要原因是胸髓形態(tài)更圓，病變受累范圍更大。根據(jù)臨床中大量關(guān)于磁共振成像的相關(guān)研究結(jié)果，目前SCD病人磁共振成像特征性表現(xiàn)是水平位脊髓后索對(duì)稱(chēng)性長(zhǎng)T2信號(hào)[21]。

SCD的磁共振平掃主要表現(xiàn)為脊髓后索長(zhǎng)條狀等T1長(zhǎng)T2信號(hào)，而使用釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)對(duì)病人進(jìn)行磁共振成像增強(qiáng)掃描提示無(wú)強(qiáng)化，該特點(diǎn)可用于SCD與脊髓多發(fā)性硬化、急性脊髓炎、脊髓缺血等鑒別[25]。但劉潤(rùn)慧[26]認(rèn)為，磁共振成像增強(qiáng)掃描后病灶可出現(xiàn)強(qiáng)化，提示SCD病人血腦(脊髓)屏障可能存在不同程度破壞。

3 SCD神經(jīng)電生理檢查

神經(jīng)電生理檢查主要包括肌電圖、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、誘發(fā)電位等。邱志茹等[27]對(duì)可疑SCD病人常規(guī)行電生理檢測(cè)，結(jié)果表明電生理可在SCD亞臨床階段或早期階段出現(xiàn)異常。Kastrup等[28]研究認(rèn)為，脊髓傳導(dǎo)速度能夠記錄早期電生理變化，有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床脊髓病變。沈雪莉和張紅雷[29]對(duì)42例SCD病人進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，發(fā)現(xiàn)18例(42.85%)有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、潛伏期延長(zhǎng)，其中8例伴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位有波幅降低；24例(57.1%)有感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，10例伴有體感誘發(fā)電位波幅降低。以上研究結(jié)果表明SCD病人周?chē)窠?jīng)病變特點(diǎn)為運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)均可受損，以神經(jīng)纖維脫髓鞘改變?yōu)橹鳎瑱z測(cè)結(jié)果主要表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度減慢和潛伏期延長(zhǎng)，感覺(jué)神經(jīng)比運(yùn)動(dòng)神經(jīng)更易受累；部分SCD病人伴有軸索損傷，表現(xiàn)為誘發(fā)電位波幅降低[30]。

接觸性熱痛誘發(fā)電位( contact heat evoked potentials，CHEPs) 是新型的神經(jīng)電生理檢查手段之一，屬于痛覺(jué)誘發(fā)電位檢測(cè)范疇，是指利用接觸皮膚的可以在一定范圍內(nèi)升高( 或減低) 溫度的探頭來(lái)刺激皮膚感覺(jué)神經(jīng)末梢從而誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的神經(jīng)電生理技術(shù)[31]。CHEPs能選擇性興奮細(xì)徑的有髓Aδ纖維和無(wú)髓C纖維，客觀的反應(yīng)痛覺(jué)傳導(dǎo)通路病變特點(diǎn)，且具有較高敏感性。靳梅和謝炳玓[32]對(duì)20例SCD病人行CHEPs等檢查，發(fā)現(xiàn)SCD病人上下肢的反應(yīng)性疼痛分級(jí)(VAS評(píng)分)低于健康對(duì)照組；上下肢有髓Aδ纖維和無(wú)髓C纖維異常率明顯高于健康對(duì)照組，且下肢異常率高于上肢異常率。該研究結(jié)果表明，CHEPs能較好反映痛覺(jué)等小纖維病變，針對(duì)早期SCD病人，神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定正常時(shí)，進(jìn)一步行CHEPs可能發(fā)現(xiàn)早期異常病變，從而有利于SCD的早期診斷。

4 小結(jié)

SCD是神經(jīng)科常見(jiàn)疾病，但因其發(fā)病率相對(duì)較低，一直以來(lái)未受到臨床醫(yī)生的足夠重視。由于人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境因素等改變，使SCD病因復(fù)雜化，加上臨床表現(xiàn)多樣性和非特異性，致使該病診斷愈加困難，進(jìn)而引起部分病人病程遷延。已有研究表明SCD治愈率與病程長(zhǎng)短密切相關(guān)，發(fā)病3個(gè)月內(nèi)的SCD病人經(jīng)積極治療可完全治愈，超過(guò)3個(gè)月者，治愈率明顯降低，甚至出現(xiàn)完全不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)變性[33]。因此，SCD早期診斷、早期治療對(duì)病人預(yù)后有顯著意義。

臨床中針對(duì)可疑SCD病人有多種輔助檢查手段可供選擇。其中磁共振成像檢查準(zhǔn)確性較高，但早期SCD病人磁共振成像可無(wú)明顯異常變化，對(duì)SCD早期診斷意義不明確；然而，血清甲基丙二酰、同型半胱氨酸、IFA及APCA均可在血清維生素B12降低之前升高，對(duì)SCD早起期診斷具有一定意義，并且IFA和APCA還可協(xié)助SCD病因診斷；神經(jīng)電生理檢查在SCD亞臨床病變時(shí)就可出現(xiàn)異常，且敏感性較高，對(duì)SCD早期診斷具有重要指導(dǎo)作用。因此，當(dāng)臨床中發(fā)現(xiàn)疑似SCD病例時(shí)，可常規(guī)行血常規(guī)、血清維生素B12及脊髓磁共振成像等進(jìn)行篩查。若未發(fā)現(xiàn)異常，可進(jìn)一步行血清甲基丙二酰、同型半胱氨酸、IFA、APCA及神經(jīng)電生理檢查等以協(xié)助SCD早期診斷。臨床醫(yī)生需結(jié)合臨床表現(xiàn)為可疑SCD病人選擇合適的輔助檢查，爭(zhēng)取早診斷，早治療，提高SCD病人后期生活質(zhì)量及生存率。