張東鵬，高楊楊，孟偉寧

朝陽市中心醫(yī)院骨外科，遼寧 朝陽 122000

腫瘤嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并威脅患者的生命安全。近年來，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新輔助化療、靶向藥物治療的應(yīng)用，腫瘤患者的總體生存期有所延長[1]，腫瘤患者的生活質(zhì)量受到廣泛關(guān)注。研究顯示，晚期惡性腫瘤患者癌痛的發(fā)生率為75%～95%[2]?，F(xiàn)階段，骨癌疼痛的治療方法有一定的局限性。很多患者的癌痛并未得到有效的控制，其中以骨癌疼痛最為常見[3]。本文結(jié)合骨癌疼痛的相關(guān)研究，對(duì)骨癌疼痛的發(fā)生機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨癌疼痛的臨床表現(xiàn)

骨癌疼痛比較劇烈，主要表現(xiàn)包括進(jìn)行性、持續(xù)性的基礎(chǔ)性疼痛或爆發(fā)性疼痛?；A(chǔ)性疼痛通?？梢越柚⑵愃幬镉枰钥刂?，但爆發(fā)性疼痛難以用藥物控制，原因如下：①爆發(fā)性疼痛為驟然發(fā)作，強(qiáng)度為中度至重度，持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短[4]，而阿片類藥物的起效較慢，疼痛發(fā)作的快速與阿片類藥物起效較慢之間存在矛盾。②部分爆發(fā)性疼痛可在15 min內(nèi)消失，部分持續(xù)時(shí)間為30 min[4]，而阿片類藥物的消除半衰期較長，如芬太尼的消除半衰期是185～219 min，嗎啡的消除半衰期為114 min；爆發(fā)性疼痛的發(fā)作短暫性和阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果持久之間存在矛盾。③爆發(fā)性疼痛對(duì)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的敏感度不佳。

2 骨癌疼痛的發(fā)生機(jī)制

骨癌疼痛的原因較多且病理機(jī)制比較復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制主要包括以下兩個(gè)方面：一是化學(xué)介質(zhì)（如骨組織局部微環(huán)境的變化）的影響；二是機(jī)械變形（如腫瘤的占位效應(yīng)及所造成的壓力等）導(dǎo)致骨內(nèi)膜上的刺激感受器被激活。化學(xué)介質(zhì)主要是指患者體內(nèi)合成大量的前列腺素，使破骨細(xì)胞更活躍，機(jī)體內(nèi)骨質(zhì)加速溶解，且腫瘤周圍的骨質(zhì)吸收更明顯；神經(jīng)末梢敏感性增強(qiáng)，可更敏銳地覺察疼痛，引發(fā)痛感。機(jī)械原因?yàn)槟[瘤造成骨膜牽張，或給血管、神經(jīng)、周圍組織造成壓迫，骨組織受腫瘤侵犯，進(jìn)而出現(xiàn)疼痛。具體分析，骨癌疼痛的因素主要包括以下3個(gè)方面。

2.1 腫瘤因素

腫瘤自身因素，如占位效應(yīng)、局部壓力過度等，可壓迫鄰近組織結(jié)構(gòu)，影響感覺神經(jīng)末梢，甚至感覺神經(jīng)末梢被破壞。對(duì)骨膜起支配作用的感覺神經(jīng)元參與機(jī)體內(nèi)傷害性疼痛的傳輸過程，且這些疼痛與突破痛有密切的關(guān)系。腫瘤因素主要包括腫瘤細(xì)胞和相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞，基質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量多于腫瘤細(xì)胞，且這些基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、前列腺素和神經(jīng)生長因子等，可將致敏初級(jí)感覺神經(jīng)元激活，引發(fā)痛感。近年來，神經(jīng)生長因子受到廣泛關(guān)注，這一物質(zhì)可將感覺神經(jīng)元表達(dá)的酪氨酸激酶A激活，使傷害性感受器的敏感性增強(qiáng)[5]。此外，神經(jīng)生長因子與酪氨酸激酶A的絡(luò)合物可促使TRPV1實(shí)現(xiàn)快速磷酸化，使神經(jīng)遞質(zhì)P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽合成增加，提高血管緩激肽R的表達(dá)水平，使外周神經(jīng)內(nèi)巨噬細(xì)胞、施萬細(xì)胞增多。

2.2 骨組織因素

骨組織局部的微環(huán)境發(fā)生變化，如細(xì)胞外鈣離子濃度過高、酸性pH和缺氧等，均可在很大程度上影響腫瘤的生長，同時(shí)對(duì)骨癌疼痛也有明顯的影響[6]?；颊吖墙M織受損情況與突破痛的發(fā)作次數(shù)、疼痛程度有密切的關(guān)系。破骨細(xì)胞活躍時(shí)，骨吸收程度明顯增強(qiáng)，而骨癌疼痛時(shí)骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡被打破，破骨細(xì)胞中大量的溶解酶生成，導(dǎo)致骨基質(zhì)降解速度增快，進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收，引發(fā)劇烈疼痛[7]。綜上，腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞相互影響，使破骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，骨質(zhì)受損加劇，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)。

2.3 感覺神經(jīng)元因素

骨骼中的骨膜、骨組織與骨髓均受感覺神經(jīng)所支配，這些神經(jīng)纖維的密度不同，當(dāng)其發(fā)生變化或被腫瘤侵襲時(shí)，可導(dǎo)致骨癌疼痛。在胰腺癌、前列腺癌和骨肉瘤中，腫瘤細(xì)胞侵襲骨骼中的正常組織后，可導(dǎo)致遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)纖維受損，這些神經(jīng)纖維不斷繁殖、生長，可破壞感覺神經(jīng)纖維的連續(xù)性，且這一神經(jīng)損傷會(huì)隨著運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)、進(jìn)行性疼痛而加劇。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變亦可引發(fā)骨癌疼痛。在癌性疼痛動(dòng)物模型中，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)可發(fā)生明顯的病理變化，且與癌痛的形成及維持密切相關(guān)[8]。骨癌疼痛小鼠接受支配腫瘤組織轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)的脊髓片段后，腫瘤組織中P物質(zhì)、小膠質(zhì)細(xì)胞和強(qiáng)啡肽等會(huì)伴隨骨癌疼痛的進(jìn)展而出現(xiàn)同步變化[9]。在骨癌疼痛模型中，與癌痛相關(guān)的行為均伴隨N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）亞基NR-1表達(dá)水平的升高[10]。另外，在骨癌疼痛動(dòng)物模型中，中樞神經(jīng)變化不僅局限在脊髓中，腦干中諸多涉及下行抑制和促進(jìn)的神經(jīng)元也會(huì)發(fā)生一定的變化，在骨癌疼痛維持中發(fā)揮了重要作用[11]。病理性感覺神經(jīng)纖維的生長引發(fā)神經(jīng)瘤的形成，導(dǎo)致交感神經(jīng)、感覺神經(jīng)表型發(fā)生改變，受損的神經(jīng)元前端鈉離子通道發(fā)生異常[12]。這些新生的病理性神經(jīng)纖維可運(yùn)動(dòng)誘發(fā)或自發(fā)異位放電，產(chǎn)生無法控制的劇烈疼痛。

3 骨癌疼痛的治療情況

3.1 鎮(zhèn)痛藥物

骨癌疼痛常用的治療方案是世界衛(wèi)生組織（WHO）提倡的三階梯鎮(zhèn)痛療法。這一方法是根據(jù)患者的疼痛原因、性質(zhì)及程度，聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用弱阿片類藥物（以可待因?yàn)榇恚⒎穷惞檀碱惪寡祖?zhèn)痛藥物（以阿司匹林為代表）、強(qiáng)阿片類藥物（以嗎啡為代表），可再配合其他輔助藥物?；萁s等[13]的研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用三階梯鎮(zhèn)痛藥物治療時(shí)，癌痛患者的緩解率為57.5%。

在骨癌疼痛的鎮(zhèn)痛治療中，阿片類藥物屬于基礎(chǔ)用藥。對(duì)雙膦酸鹽類藥物、非類固醇類抗炎藥物和放化療等反應(yīng)不佳的骨癌疼痛患者，可采用強(qiáng)效阿片類藥物進(jìn)行治療。然而，阿片類藥物的使用劑量較大，長時(shí)間應(yīng)用可引發(fā)藥物依賴、耐受及便秘等不良反應(yīng)[14]。在應(yīng)用阿片類藥物治療時(shí)，應(yīng)注意藥物的禁忌證，包括穿刺處皮膚局部感染、凝血功能異常、全身感染和顱內(nèi)壓增高等。另外，慢性腰背痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和血容量不足等患者不適合使用阿片類藥物。在臨床應(yīng)用中，可從如下途徑對(duì)阿片類藥物予以優(yōu)化：一是基于藥物基因組研究，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，既可達(dá)到最佳的鎮(zhèn)痛效果，又可將不良反應(yīng)控制在理想范圍內(nèi)；二是應(yīng)用具有良好的藥物代謝動(dòng)力學(xué)且藥效學(xué)好的阿片類藥物。對(duì)于基礎(chǔ)性疼痛患者，應(yīng)重視第1條優(yōu)化途徑；而對(duì)于爆發(fā)性骨癌疼痛患者，應(yīng)重視第2條優(yōu)化途徑。

3.2 雙膦酸鹽類化合物

雙膦酸鹽類化合物是以焦磷酸鹽結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的化合物，其對(duì)骨癌疼痛的治療機(jī)制如下：給藥后，機(jī)體中的雙膦酸鹽類藥物可被骨吸收，對(duì)三磷酸腺苷能量代謝、甲羥戊酸途徑等造成干擾，可誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡。雙膦酸鹽類藥物還可降低破骨細(xì)胞所致的酸中毒程度，降低感覺神經(jīng)元表達(dá)中的相關(guān)受體活化程度，進(jìn)而促使骨癌疼痛的緩解。另外，雙膦酸鹽類藥物可減少破骨細(xì)胞所引發(fā)的骨重塑，維持骨骼的正常結(jié)構(gòu)，進(jìn)而降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

第3代雙膦酸鹽類藥物已在國內(nèi)應(yīng)用。以唑來膦酸為代表的第3代雙膦酸鹽類藥物可促使多種實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的骨并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，且可預(yù)防相關(guān)骨丟失，對(duì)惡性高鈣血癥有一定的治療作用。同時(shí)，這類藥物還可干擾腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及黏附過程，并可通過協(xié)同方式增加細(xì)胞毒性。一般而言，若經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者有明確的骨質(zhì)破壞，可借助雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行止痛治療，不必考慮患者是否存在疼痛癥狀。雙膦酸鹽類藥物可在臨床中持續(xù)應(yīng)用，直至患者病情況惡化，無法耐受為止。張青菊等[15]選取87例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分組后，53例患者采用鍶-89（strontium-89，89Sr）治療，34例患者應(yīng)用89Sr聯(lián)合唑來膦酸治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者的疼痛程度明顯減輕，可見唑來膦酸的止痛效果更明顯。同時(shí)，也需注意雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)，如過敏、乏力、嘔吐、發(fā)熱及惡心等，此外還有肌肉骨骼系統(tǒng)受損、腎功能衰竭及呼吸衰竭等不良反應(yīng)。因此，對(duì)于心腎功能不全的患者，不可應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行治療。

3.3 非類固醇類抗炎藥物

非類固醇類抗炎藥物包括阿司匹林及其他因?qū)Νh(huán)氧化酵素有抑制作用而具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎等功效的藥物，其對(duì)癌痛患者的整體疼痛狀態(tài)的治療效果有限。臨床上非類固醇類抗炎藥物是強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥物的有效補(bǔ)充，患者通常可從這種補(bǔ)充治療中受益。非類固醇類抗炎藥物可阻斷環(huán)氧化酶通路，抑制前列腺素合成，進(jìn)而發(fā)揮止痛效果。腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)水平較高，COX-2特異性抑制劑可減輕運(yùn)動(dòng)誘發(fā)痛及持續(xù)性疼痛，降低骨破壞程度[16]。COX-2特異性抑制劑是非類固醇類抗炎藥物中的典型代表，如尼美舒利，具有抗腫瘤、抗血管生成的作用。骨癌疼痛動(dòng)物模型的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，高選擇性COX-2特異性抑制劑能夠迅速減輕患者的基礎(chǔ)性疼痛和爆發(fā)性疼痛，長期應(yīng)用還可降低破骨細(xì)胞和腫瘤組織等對(duì)機(jī)體的損傷。因此，對(duì)于骨癌疼痛患者，臨床上常給予非類固醇類抗炎藥物治療。非類固醇類抗炎藥物的不良反應(yīng)主要包括頭暈、惡心及嘔吐等，其禁忌證包括消化性潰瘍且病情不穩(wěn)定的患者、對(duì)此類藥物過敏的患者、妊娠或哺乳期患者以及合并氣喘及心、肝、腎功能障礙的患者。

3.4 開發(fā)中的藥物

目前，各種治療骨癌疼痛的藥物不斷被開發(fā)。現(xiàn)階段被重點(diǎn)開發(fā)的藥物包括骨保護(hù)素、內(nèi)皮素受體阻斷劑、NMDAR阻斷劑、谷氨酸拮抗劑等。骨保護(hù)素屬于腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體家族的一員，是核因子κB受體激活蛋白配體-1（receptor activator of nuclear factor-κB ligand-1，RANKL-1）的競爭抑制受體。多數(shù)RANKL-1來源于成骨細(xì)胞，可與巨噬細(xì)胞集落刺激因子1（macrophage colony-stimulating factor 1，M-CSF1）結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞活化。骨保護(hù)素可抑制RANKL-1對(duì)破骨細(xì)胞的激活，阻斷骨質(zhì)受損進(jìn)程。內(nèi)皮素受體阻斷劑可阻斷內(nèi)皮素與無髓鞘初級(jí)傳入神經(jīng)元上內(nèi)皮素受體的結(jié)合，阻斷內(nèi)皮素致敏過程或傷害性感受器參與癌痛的進(jìn)程。目前，關(guān)于內(nèi)皮素-A受體阻斷劑臨床研究已開展，有望成為骨癌疼痛的新型治療藥物。痛覺過敏、痛覺異常等以及N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）、谷氨酸水平均在骨癌疼痛中發(fā)揮著重要的作用。NMDAR阻斷劑和谷氨酸拮抗劑可將NMDAR阻斷，阻斷中樞效應(yīng)，可能成為臨床骨癌疼痛治療的理想鎮(zhèn)痛藥物。

3.5 其他治療方法

針刺療法在諸多疾病治療中發(fā)揮著重要的作用，但這一療法尚未被用于臨床骨癌疼痛的鎮(zhèn)痛治療。近年來，在針刺理論基礎(chǔ)上研發(fā)的電針治療在骨癌疼痛動(dòng)物模型中開始應(yīng)用。付桃芳等[17]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，電針治療具有減輕大鼠骨癌疼痛的效果。

4 小結(jié)

骨癌疼痛嚴(yán)重影響晚期惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。骨癌疼痛動(dòng)物模型的研究為其發(fā)病機(jī)制的分析和新藥治療效果的研究創(chuàng)建了良好的平臺(tái)。隨著骨癌疼痛機(jī)制研究的不斷深入，必然可為骨癌疼痛的治療提供新的靶點(diǎn)，進(jìn)而開發(fā)更多、更有效的藥物，提高骨癌疼痛患者的生活質(zhì)量。