涂美娟，張春麗，蔣善文，楊曉慧，方冰，王興兵

作者單位：中國科技大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）血液科，安徽 合肥 230001

細胞治療是近年來腫瘤臨床研究中的熱點，嵌合抗原受體修飾的T細胞（Chimeric antigen receptors modified T cells，CAR-T細胞）是過繼細胞療法中的一種，將體外激活的自體免疫效應細胞輸注給病人，以殺傷病人體內(nèi)的腫瘤細胞［1］。隨著CAR-T細胞在B細胞惡性腫瘤中的應用日益廣泛，一些獨特的不良反應也逐漸被認識；細胞因子釋放綜合征（Cytokine-Release Syndrome，CRS），也稱細胞因子風暴，是CAR-T細胞治療后常見的一種癥狀復雜、可能危及生命的不良反應。CRS是指淋巴細胞在應用單克隆抗體、細胞因子等治療后出現(xiàn)活化、溶解，并釋放出大量細胞因子所導致的一組臨床綜合征，可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、心悸等癥狀［2］。

中國科技大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）2016年6—7月收治2例B細胞白血病病人，應用CART細胞治療后出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征，經(jīng)過積極治療和精心護理，病人癥狀均緩解，效果滿意，現(xiàn)報告如下。

1 一般資料

病例1，女，33歲，因頭暈乏力于2013年6月行血常規(guī)檢查示血三系減低，經(jīng)骨髓MICM分型檢查提示為“急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）”，后予以化療，期間三次復發(fā)，第3次復發(fā)后給予正hyper-CVAD方案再誘導治療，復查骨髓細胞學提示未緩解，流式細胞術(shù)顯示CD19+白血病細胞占有核細胞的66%，因此該病人屬于復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血病。目前單純化療或強制行異基因造血干細胞移植術(shù)，預后效果不佳，經(jīng)與家屬溝通后，同意行靶向CD19的CAR-T細胞治療，于2016年5月21日入院擬行CAR-T細胞輸注，回輸前給予FC方案預處理（氟達拉濱30 mg/m2，d1-3，環(huán)磷酰胺300 mg/m2，d1-3），預處理48 h后分兩次輸注CAR-T細胞（總量為3×107/kg，第一次輸注10%，第二次輸注90%），以減少不良反應發(fā)生。第一次輸注過程順利，無不良反應發(fā)生，第2天予第二次輸注，輸注結(jié)束后4 h該病人出現(xiàn)高熱，畏寒，血壓下降，胸悶，氧飽和度下降至90%，予以廣譜抗感染治療效果不佳，血培養(yǎng)均為陰性。同時，CAR-T細胞輸注結(jié)束后第4天病人出現(xiàn)肝功能損害，胰腺腫大和肺部炎癥性改變，IL-6及IFN-r等細胞因子及CRP等炎癥指標明顯升高，綜合考慮CRS發(fā)生。輸注后第7天予以地塞米松（10 mg，每12小時一次），24 h后體溫降至正常，一般情況明顯好轉(zhuǎn)，CAR-T細胞治療后1個月復查骨髓提示完全緩解，流式細胞術(shù)檢測提示MRD轉(zhuǎn)陰。

病例2，女，21歲，因無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢疼痛，呈持續(xù)性酸痛，休息后略有好轉(zhuǎn)，活動后加重就診，于2016年1月行骨髓MICM分型檢查提示為“急性混合性白血病”，骨髓免疫分型：Mix-AL（髓系和B系雙表型），融合基因：陰性，染色體核型正常，經(jīng)過多次化療，化療后粒細胞持續(xù)減低，不能耐受化療，2016年7月7日復查骨髓提示CD19+的異常細胞仍有15.69%。表達CD58、CD19（占幼稚細胞的81%），考慮病人疾病仍未緩解，與病人及家屬溝通后擬行CAR-T細胞治療，于2016年7月16日入院，經(jīng)過完善相關(guān)檢查，回輸前給予FC方案預處理（氟達拉濱30 mg/m2，d1-3，環(huán)磷酰胺300 mg/m2，d1-3），預處理48 h后分兩次輸注CAR-T細胞，第一次輸注CAR-T細胞100 mL（細胞數(shù)量為1.1×108），輸注后2 h，病人體溫升高達38℃，經(jīng)過降溫對癥處理后體溫恢復正常，第2天予第二次輸注CAR-T細胞70 mL（細胞數(shù)量為6.16×108），輸注前體溫正常，輸注結(jié)束后4 h病人出現(xiàn)高熱（體溫最高達39.3℃）、畏寒、低血壓、血氧飽和度99%，輸注結(jié)束后第3天，肺部CT示：兩肺炎癥、胸腔積液，抗生素升階梯治療，效果不佳，血培養(yǎng)均為陰性。輸注結(jié)束后第7天，病人出現(xiàn)凝血象異常，期間IL-6及IFN-r等細胞因子及CRP等炎癥指標進行性升高，綜合考慮CRS發(fā)生。輸注后第9天予以妥珠單抗使用，24 h后體溫降至正常，一般情況明顯好轉(zhuǎn)，CAR-T細胞治療后1個月復查骨髓提示完全緩解，流式細胞術(shù)檢測提示MRD轉(zhuǎn)陰。

2 護理

2.1 心理護理白血病病人病情重，多次復發(fā)或未緩解，預后差，對于新的治療方法容易持懷疑的態(tài)度，護理人員應做好病人的心理護理，講解CAR-T細胞治療的優(yōu)勢及特點，以及不良反應的應對措施，減輕病人因知識缺乏而產(chǎn)生恐懼心理，針對回輸前、中、后，以及CRS出現(xiàn)的不良反應階段，做不同的心理干預，體現(xiàn)個性化護理同時加強親情支持。

2.2 回輸過程護理CAR-T細胞回輸一般在病人經(jīng)過化療預處理后48 h開始輸注，為了減輕腫瘤的負荷同時CAR-T細胞分兩次輸注，兩次的量根據(jù)病人的耐受程度遵醫(yī)囑連續(xù)兩天給予。上述2例均是復發(fā)難治性白血病，1例是急性B淋巴細胞白血病，1例是急性混合細胞白血病，CD19高表達，均在FC方案預處理后回輸?；剌斍白襻t(yī)囑使用輸注前藥物（2例病人均使用的是非那根12.5 mg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，避免使用激素）、心電監(jiān)護、體溫監(jiān)測并記錄，回輸時經(jīng)過兩人核對無誤后嚴格檢查細胞懸液是否有絮狀物和渾濁，上、下輕輕倒轉(zhuǎn)輸液袋3次，以充分混勻；立即回輸，確保細胞的活力及數(shù)量；回輸過程嚴格按照輸血的無菌操作程序進行，使用符合國家標準的一次性輸血器；應先慢后快，輸注細胞開始15 min緩慢滴注（15滴/分），觀察病人確無反應后再以60滴/分滴入，要求30～60 min輸完。輸注過程為防止細胞堵管或黏附管壁，應輕彈輸血管道保持輸注通暢；輸注前后均用生理鹽水20 mL左右沖管。輸注過程中嚴密觀察病人不良反應。

2.3 CRS的護理

2.3.1CRS不良反應觀察 CRS是CAR-T細胞治療常見的嚴重不良反應，通過表1中總結(jié)的臨床表現(xiàn)，責任護士需清楚認識到CRS的觀察重點。主要表現(xiàn)為：高熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、胸悶、氣短、低血壓、血氧飽和度下降、腎功能不全、神經(jīng)毒性（精神錯亂、遲鈍和失語）。結(jié)合病例1出現(xiàn)的高熱、畏寒、血壓下降、胸悶、氧飽和度下降至90%、肝功能損害、胰腺腫大和肺部炎癥性改變，病例2出現(xiàn)的高熱、寒戰(zhàn)、低血壓、兩肺炎癥、胸腔積液、凝血功能異常，均在CAR-T細胞輸注結(jié)束后6 h內(nèi)發(fā)生，進行性加重，因此針對CAR-T細胞治療病人，應嚴格無菌操作，控制輸液速度，輸注時予神志、生命體征及血氧飽和度的監(jiān)測至少要至輸注后6 h并記錄。

2.3.2CRS治療的配合 CRS治療在臨床主要是對癥處理為主，維持體溫，能量供給，呼吸支持，循環(huán)支持，調(diào)整出入量，維持水電解質(zhì)平衡，另外應遵醫(yī)囑監(jiān)測病人的血常規(guī)、CRP、IL-6、血培養(yǎng)等檢查，為臨床診斷和治療提供依據(jù)，遵醫(yī)囑使用抗生素、激素或IL-6受體拮抗劑［3-5］。病例1病人因為經(jīng)濟因素，結(jié)合癥狀及臨床資料考慮CRS，在CAR-T細胞輸注后第7天給予激素治療，病人體溫恢復正常，癥狀得到緩解，病例2在CAR-T細胞輸注后第9天給予妥珠單抗，癥狀緩解。因此，護士必須了解CRS的治療原則，嚴格遵醫(yī)囑并配合治療，同時做好病人的疾病知識宣教。

2.3.3癥狀護理 ①高熱。2例病人均高熱持續(xù)7～10 d，最高體溫達41℃。CAR-T輸注結(jié)束后當天每小時巡視病人，測體溫1次/小時，之后7 d內(nèi)，每天監(jiān)測體溫5次并記錄；高熱時遵醫(yī)囑使用降溫措施如冰塊物理降溫、溫水擦浴，藥物一般選擇布洛芬等，慎用激素降溫；指導病人注意個人衛(wèi)生，及時更換濕衣被；指導進食清淡易消化維生素豐富的食物；每天每隔4 h監(jiān)測一次體溫并繪制于體溫單。②胸悶氣短、氧飽和度下降。遵醫(yī)囑吸氧，一般以2～4 L/min，抬高病人床頭30°，改善通氣。③低血壓。2例病人的血壓均有所下降，病例1血壓最低為85/40 mmHg，遵醫(yī)囑擴容，在病人能耐受的情況下加快病人的輸液速度，同時囑病人臥床休息。病例2血壓下降不明顯，在95/52 mmHg左右波動，遵醫(yī)囑補液對癥處理。同時監(jiān)測每小時血壓的變化。④肺部炎癥。遵醫(yī)囑完善CT等相關(guān)檢查，合理并按時使用抗生素，鼓勵病人有效咳嗽、咳痰。

2.4 血細胞減少的護理病人出現(xiàn)CRS同時處于骨髓抑制期，遵從血液科護理常規(guī)，定期監(jiān)測血常規(guī)，指導病人避免劇烈活動，血小板計數(shù)低于2×109/L時，應絕對臥床休息，必要時遵醫(yī)囑成分輸血，同時指導病人此期間注意個人衛(wèi)生，注意保暖，每日3次口腔護理漱口，每晚1次高錳酸鉀溶液坐浴等預防感染。

3 討論

CAR-T細胞治療在B細胞白血病病人中有很好的療效，隨著CAR-T細胞治療的廣泛開展，對于不良反應的觀察、治療和護理尤為重要。最早由Ferrara等［6］于1993年在移植物抗宿主病中提出，是機體對于病毒、細菌、納米材料等外界刺激所產(chǎn)生的一種過度免疫。CRS是CAR-T細胞治療后常見的不良反應，嚴重時可危及病人生命；但CRS缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，其需要與感染、重要臟器出血及藥物不良反應等血液科常見致病因素鑒別。CRS的常見臨床表現(xiàn)包括惡心、頭痛、心動過速、低血壓、血氧飽和度下降、皮疹等［7-11］。這些癥狀與噬血細胞綜合征、淋巴細胞增殖病所發(fā)生細胞因子風暴相似［12］。

護士作為臨床癥狀的第一目擊者必須要有豐富的臨床經(jīng)驗和對CRS的充分認識，要及時觀察與鑒別是否是CRS，及時匯報醫(yī)生，盡早控制與處理CRS。熟練掌握CAR-T細胞治療的回輸及不良反應的觀察，做好病人的心理護理，預防出血和感染的發(fā)生，是保證治療成功的關(guān)鍵。