羅 寧，曾俊杰，陳云明，孫志中，張勁松，梁幫宏，胡 銀，李 兵，鐘 軍，王小兵

(1.中國(guó)核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院，成都 610005；2.四川省放射性同位素工程技術(shù)研究中心，成都 610005)

89Sr是一種β放射性核素，半衰期為50.53 d，衰變時(shí)主要放出β射線成為穩(wěn)定的89Y，β-射線能量0.586 MeV(9.6×10-3%)和1.495 MeV(99.99%)，γ射線能量0.909 MeV(9.6×10-3%)。1942年，Pecher等[1]發(fā)現(xiàn)89SrCl2能減輕骨腫瘤患者的疼痛。Robinson等[2]用89SrCl2治療500例轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者，80%的患者疼痛緩解。89SrCl2具有一次給藥后，止痛時(shí)間長(zhǎng)，副作用輕微等優(yōu)點(diǎn)[3]，具有良好的市場(chǎng)前景。89Sr有兩種制備途徑，首先是通過88Sr(n,γ)89Sr反應(yīng)，利用熱中子輻照富集88SrCO3靶料制備89Sr，熱中子俘獲截面為5.8 × 10-27cm-2(5.8 mb)，容易獲得比活度高于3.7×109Bq·g-1的89Sr產(chǎn)品[4]，滿足藥典使用要求。其次是通過89Y (n, p)89Sr反應(yīng)[5]，利用快中子輻照天然Y2O3靶料制備89Sr，但其(n, p)反應(yīng)截面較低，在1×1015cm-2·s-1快中子注量率下僅獲得約3.7×108Bq·g-1的89Sr產(chǎn)品[6]。根據(jù)藥典指標(biāo)要求，制備高比活度和高純度89SrCl2溶液產(chǎn)品是關(guān)鍵。目前國(guó)內(nèi)89Sr生產(chǎn)工藝并不完善，相關(guān)研究工作中斷多年，金屬雜質(zhì)含量過高，缺乏高比活度89Sr產(chǎn)品規(guī)模化制備的工藝裝置和熱實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。2015版藥典已納入氯化鍶[89Sr]注射液，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量提出了明確要求，隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)用同位素市場(chǎng)的快速發(fā)展，盡快完成單次居里級(jí)高比活度89Sr 制備裝置研發(fā)，對(duì)恢復(fù)重要醫(yī)用同位素產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)化具有重要意義。中國(guó)核動(dòng)力院的高通量工程實(shí)驗(yàn)堆(HFETR)設(shè)計(jì)功率125 MW，最大熱中子注量率6.2×1014cm-2·s-1，世界第三，亞洲第一，適合高比活度89Sr生產(chǎn)。本文利用HFETR輻照建立制備高比活度有載體89SrCl2溶液的工藝過程，包括物理計(jì)算、條件實(shí)驗(yàn)、靶件加工、堆內(nèi)輻照、核素提取和分析測(cè)量等環(huán)節(jié)，有望通過本工藝解決國(guó)內(nèi)89Sr產(chǎn)品完全依賴進(jìn)口的問題。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 主要儀器與裝置

AG245電子天平：感量為0.1 mg，瑞士梅特勒公司；ORTEC GEM 30185型高純鍺γ譜儀：美國(guó)ORTEC公司；Element XR高分辨電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)：賽默飛世爾科技有限有限公司；MAT-262熱電離質(zhì)譜儀：菲尼根瑪特公司；屏蔽手套箱：中國(guó)核動(dòng)力院設(shè)備制造廠；工藝裝置一套：自組裝。

1.2 主要材料與試劑

88SrCO3：化學(xué)純度>99.9%，88Sr豐度>99.9%，深圳愛索特公司；醫(yī)用鹽酸：四川合升創(chuàng)展醫(yī)藥有限責(zé)任公司；滅菌注射用水：四川克倫藥業(yè)股份有限公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 試劑和靶料分析

對(duì)醫(yī)用鹽酸和稀釋用水，利用ICP-MS對(duì)試劑的Al等重要金屬雜質(zhì)元素進(jìn)行分析。利用醫(yī)用鹽酸溶解88SrCO3后稀釋，利用熱電離質(zhì)譜儀對(duì)88Sr等核素豐度進(jìn)行分析；利用ICP-MS對(duì)樣品的Al等重要金屬雜質(zhì)元素進(jìn)行分析。

2.2 靶件制作

將88SrCO3粉末裝入內(nèi)靶管中密封，將檢驗(yàn)合格的內(nèi)管按照靶件圖冊(cè)要求裝入外靶管中，密封并完成靶件制作。

2.3 靶件輻照和切割

89Sr的核反應(yīng)示于圖1。將88SrCO3靶件放入高通量工程實(shí)驗(yàn)堆(HFETR)熱中子注量率約2×1014n·cm-2·s-1的孔道中輻照約28 d，冷卻一段時(shí)間后繼續(xù)輻照28 d，出堆。在熱室內(nèi)除去外靶管，取出內(nèi)靶管并轉(zhuǎn)運(yùn)至化學(xué)處理場(chǎng)所。

2.4 89SrCl2溶液制備

為了嚴(yán)格控制89SrCl2溶液產(chǎn)品純度和質(zhì)量，設(shè)計(jì)了專用工藝裝置(圖2)，包括洗滌槽、溶解裝置和蠕動(dòng)泵等部件。其中，洗滌槽與廢液槽和酸液容器通過管線連接，溶解裝置與過濾裝置和酸液容器通過管線連接。主要操作過程如下：將裝有SrCO3粉末的內(nèi)靶管轉(zhuǎn)移到洗滌槽中，通過酸液容器向洗滌槽中注酸，對(duì)內(nèi)靶管進(jìn)行浸泡，加水清洗后打開內(nèi)靶管，然后將管內(nèi)粉末置于溶解裝置中，通過酸液容器向溶解裝置中加入鹽酸，溶解SrCO3粉末后制得89SrCl2溶液。開啟抽氣泵，將89SrCl2溶液抽入過濾裝置，濾液收集到暫存瓶中，然后通過蠕動(dòng)泵將89SrCl2溶液分裝成產(chǎn)品保存。

圖1 89Sr的核反應(yīng)Fig.1 Nuclear reaction of 89Sr

圖2 89SrCl2溶液制備工藝裝置Fig.2 Process equipment of 89SrCl2 solution preparation

2.5 分析檢測(cè)

1)89Sr活度

89Sr活度由高純鍺γ譜儀測(cè)定。

2) γ雜質(zhì)

γ雜質(zhì)活度由高純鍺γ譜儀測(cè)定，然后與89Sr活度比較得到γ雜質(zhì)比例。

3) 金屬雜質(zhì)

利用ICP-MS對(duì)Al等金屬雜質(zhì)元素含量進(jìn)行分析。

3 結(jié)果與討論

3.1 試劑和靶料分析

根據(jù)藥典和行業(yè)要求，氯化鍶[88Sr]注射液(活度濃度約3.7×107Bq·mL-1)中金屬雜質(zhì)Al、Fe和Pb的濃度分別不得高于2 μg·mL-1、5 μg·mL-1和5 μg·mL-1，因此利用ICP-MS對(duì)涉及的醫(yī)用鹽酸和水進(jìn)行雜質(zhì)分析。結(jié)果表明，自制的石英亞沸水金屬雜質(zhì)含量極低，Al、Fe含量小于0.2 μg·L-1，Pb僅為0.01 μg·L-1；注射用水Al、Fe和Pb含量均低于0.25 μg·L-1；用注射用水配制的1 mol/L鹽酸溶液Al、Fe和Pb含量分別為0.016 μg·mL-1、0.096 μg·mL-1、0.015 μg·mL-1，比注射液要求的雜質(zhì)含量低1～2個(gè)量級(jí)，滿足使用要求(表1)。

靶料是雜質(zhì)的主要來(lái)源之一，利用ICP-MS和熱電離質(zhì)譜儀分別對(duì)88SrCO3原料的重要金屬雜質(zhì)含量和關(guān)鍵核素的豐度進(jìn)行分析。結(jié)果表明，金屬雜質(zhì)含量明顯低于證書標(biāo)識(shí)數(shù)據(jù)，其中最重要的雜質(zhì)鋁的含量?jī)H為1.3 μg·mL-1；88Sr和84Sr的豐度滿足要求(表2)。

表1 試劑中重要金屬雜質(zhì)含量Table 1 Important metal impurities in reagents

表2 88SrCO3中重要金屬雜質(zhì)含量Table 2 Important metal impurities in 88SrCO3

3.2 89SrCl2溶液制備

利用新工藝裝置對(duì)5根88Sr靶件進(jìn)行化學(xué)處理，順利完成了靶料溶解、溶液過濾和產(chǎn)品分裝等操作環(huán)節(jié)，獲得澄清透明89SrCl2溶液。在過濾環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)黑色粉末存在，且呈現(xiàn)出顏色越深則比活度越高的現(xiàn)象，相關(guān)研究正在深入進(jìn)行。

3.3 樣品測(cè)量與分析

3.3.189Sr活度

富集度99.9%的88Sr靶料在HFETR熱中子注量率約2×1014n·cm-2·s-1的孔道內(nèi)連續(xù)輻照2個(gè)爐段。一般而言，確定輻照孔道后，輻照時(shí)間越長(zhǎng)，鍶-89比活度越高，考慮鍶-90雜質(zhì)越來(lái)越多，實(shí)際上連續(xù)輻照時(shí)間不能太長(zhǎng)(一般要求鍶-90/鍶-89應(yīng)小于2×10-6)。結(jié)合HFETR的運(yùn)行規(guī)律，靶件采取隨堆輻照方式，選擇輻照2個(gè)爐段約56 d，使得鍶-89產(chǎn)品比活度較高，且鍶-90雜質(zhì)不超標(biāo)，中間冷卻10 d或30 d后所得的89SrCl2溶液樣品經(jīng)伽馬譜儀測(cè)量，89Sr比活度(停堆時(shí)刻)為7.77×109～1.08×1010Bq·g-1。一支靶件連續(xù)輻照2個(gè)爐段可制備約3.7×1010Bq的89Sr樣品(表3)。由于每次輻照時(shí)輻照孔道和堆芯裝載方案并不相同，中子通量也有差別，89Sr樣品實(shí)測(cè)活度有一定的波動(dòng)。初始溶液活度濃度為3.59×108Bq·mL-1，從體積控制角度對(duì)溶液進(jìn)行了濃縮試驗(yàn)，溶液活度濃度最高達(dá)1.21×109Bq·mL-1。

2015版《中國(guó)藥典》規(guī)定89SrCl2注射液中Sr含量范圍為6～12.5 mg·mL-1，由于要求活度濃度不低于3.7×107Bq·mL-1，因此，對(duì)于有載體89SrCl2溶液與之對(duì)應(yīng)的89Sr比活度必須大于2.96×109Bq·g-1。由于89Sr不斷衰變，從實(shí)用角度出發(fā)，樣品比活度應(yīng)大于3.7×109Bq·g-1。從表3可以看出，利用HFETR較高的熱中子注量率輻照制備的89Sr比活度可達(dá)最低要求的3倍，質(zhì)量?jī)?yōu)良，滿足商業(yè)使用要求。

表3 89SrCl2溶液活度1)Table 3 Activity of 89SrCl2 solution

注：1) 活度數(shù)據(jù)均為停堆時(shí)刻；

2) 中間冷卻10 d；3)中間冷卻30 d。

3.3.2雜質(zhì)核素

圖3 89SrCl2溶液伽馬譜圖Fig.3 Gamma spectrum of 89SrCl2 solution

89SrCl2溶液樣品中放射性雜質(zhì)核素主要為靶料中84Sr通過中子活化反應(yīng)生成的85Sr，此外，還有通過89Sr (n, γ)90Sr反應(yīng)生成的極微量90Sr。利用高純鍺γ譜儀測(cè)定89SrCl2溶液樣品相關(guān)核素活度，將雜質(zhì)核素活度與89Sr活度相比得到γ雜質(zhì)比例。89SrCl2溶液γ譜圖示于圖3，能量為909.1 keV的特征峰為89Sr，能量為514.0 keV的特征峰為85Sr。85Sr是主要γ雜質(zhì)，由核反應(yīng)84Sr (n,γ)85Sr生成，其他γ核素可忽略不計(jì)。根據(jù)測(cè)量結(jié)果，6個(gè)89SrCl2溶液樣品中的γ雜質(zhì)含量為0.11%～0.14%，完全滿足藥典要求的小于1%(表4)。此外，雖然2015版藥典89SrCl2注射液核素純度并無(wú)90Sr的要求，但考慮到90Sr半衰期較長(zhǎng)，毒性較大，在89Sr制備過程中仍需加以控制。本研究中90Sr的含量通過物理計(jì)算得到，在HFETR熱中子注量率約2×1014n·cm-2·s-1孔道內(nèi)連續(xù)輻照2個(gè)爐段(中間冷卻10 d)，90Sr/89Sr約1.1 ×10-6，含量極微，滿足業(yè)內(nèi)不大于2×10-6的要求，不會(huì)對(duì)人體造成可察覺的損害。

表4 89SrCl2溶液伽馬雜質(zhì)含量Table 4 Gamma impurity content of 89SrCl2 solution

3.3.3金屬雜質(zhì)

利用ICP-MS對(duì)89SrCl2溶液樣品中Al等重要金屬雜質(zhì)元素含量進(jìn)行直接分析，各樣品原液Al含量為0.12～7.88 μg·mL-1，F(xiàn)e含量為0.59～6.48 μg·mL-1，Pb含量為0.05～0.86 μg·mL-1(表5)。不同批次樣品活度濃度不同，參照注射液3.7×107Bq·mL-1的規(guī)格換算數(shù)據(jù)，Al含量為0.012～0.31 μg·mL-1，F(xiàn)e含量為0.054～0.24 μg·mL-1，Pb含量為0.002 1～0.089 μg·mL-1，遠(yuǎn)低于藥典和行業(yè)中89SrCl2注射液中Al、Fe、Pb分別不大于2 μg·mL-1、5 μg·mL-1和5 μg·mL-1的要求。

表5 89SrCl2溶液重要金屬雜質(zhì)含量Table 5 Important metal impurities in 89SrCl2 solution

4 結(jié)論

1) 本研究成功完成了高純度和高比活度有載體89SrCl2溶液制備裝置研發(fā)，具備單次7.4×1010Bq的處理能力，并進(jìn)行了系統(tǒng)研究，獲得了系列熱實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為89Sr產(chǎn)品國(guó)產(chǎn)化打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

2) 以高純88SrCO3為靶料，在熱中子注量率約2×1014n/cm2/s的條件下輻照56 d，89Sr產(chǎn)物比活度7.77×109～1.08×1010Bq·g-1(目前國(guó)內(nèi)最高)，核純度高，γ雜質(zhì)含量為0.11%～0.14%，金屬雜質(zhì)含量顯著低于藥典限值，各項(xiàng)指標(biāo)完全滿足2015版藥典要求，質(zhì)量?jī)?yōu)良，可用作生產(chǎn)89SrCl2注射液的原料。

3) HFETR具備每年3.7×1012Bq以上高質(zhì)量89Sr核素產(chǎn)品的生產(chǎn)能力，利用本工藝裝置可完全滿足國(guó)內(nèi)每年約1.11×1012Bq的89Sr需求，有望徹底擺脫國(guó)內(nèi)89Sr產(chǎn)品完全依賴進(jìn)口的制約，并創(chuàng)造顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值，具有重要意義。