王俊全 祝清國

摘要：腎移植是挽救晚期慢性腎衰竭患者的最佳方式，與長期透析比較可使患者獲得更長久的生存率，但由于術(shù)后需要長期服用免疫抑制劑和相對較長時間的抗生素，極易容易引起腸道菌群紊亂和腸道感染，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。本文著重回顧了有關(guān)腎移植受者感染性腹瀉的現(xiàn)有文獻，對腎移植后感染性腹瀉的研究進展進行了總結(jié)，并希望為臨床能尋找到高效可靠的移植后感染性腹瀉的評估方法提供一定的思路。

關(guān)鍵詞：腎移植;腹瀉;感染性;免疫抑制

中圖分類號：R699.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.017

文章編號：1006-1959（2019）02-0051-04

腎移植（kidney transplantation）是目前治療治療終末期腎病的有效方法，隨著新型免疫抑制劑的開發(fā)應(yīng)用及內(nèi)外科技術(shù)的提高，腎移植成功率已明顯提高，各種排斥反應(yīng)及感染等并發(fā)癥的發(fā)生率也逐漸降低，但移植后腹瀉的發(fā)病率仍未見降低，且未引起臨床醫(yī)師的足夠重視。術(shù)后需長期使用免疫抑制劑、激素及相對較長時間內(nèi)使用抗生素，致使大部分患者抵抗力降低，而其中一部分患者主要表現(xiàn)為腸道被各種微生物侵襲，引起一系列胃腸道癥狀，其中以腹瀉最為常見。本文主要通過查閱現(xiàn)有文獻，對臨床上常見的移植后感染性腹瀉進行分類，并對其進行分析。

1流行病學(xué)

據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻分析，術(shù)后3 年腹瀉的累積發(fā)生率為22%[1]。美國聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)器官共享登記處的報告顯示，腎移植后1年、2年和3年腹瀉的累積發(fā)病率分別為11.5%、17.5%和22.6%。然而，在對4232名斯堪的納維亞腎移植受者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，53%的參與者均訴有腹瀉的問題，而其醫(yī)生估計移植后腹瀉的發(fā)病率只有6.9%[2]。由此可見，臨床醫(yī)生未充分認識到移植后腹瀉的重要性。胃腸道癥狀的產(chǎn)生通常會導(dǎo)致腎移植受者的生活質(zhì)量下降。最近美國一家移植中心的一項回顧性研究分析了18個月內(nèi)住院移植受者腹瀉的診斷情況，大多數(shù)患者腹瀉發(fā)作沒有明顯的誘因并且通常是自限性的。最常見的病因包括艱難梭菌感染（CDI）、諾如病毒感染和巨細胞病毒（CMV）胃腸道感染[3]。服用麥考酚酸莫酯（mycophenolate mofetil，MMF）或霉酚酸（mycofenolic acid，MPA）并被診斷為腹瀉的人中約有32%的人在適量減少免疫抑制劑用量后癥狀有所改善[4]。因此明確腹瀉的病因及感染性腹瀉的致瀉病原體尤為重要，對后續(xù)治療及提高腎移植受者生活質(zhì)量起到?jīng)Q定性作用。

2腎移植后腹瀉的原因

2.1免疫抑制劑的使用? 關(guān)于移植后腹瀉的原因的研究分析相對較少。MMF和腸溶霉酚酸鈉（EC-MPS）長期以來一直與移植后腹瀉有關(guān)。目前國外的研究結(jié)果顯示腎移植術(shù)后腹瀉的發(fā)病率呈現(xiàn)增高的趨勢，并明確腎移植后腹瀉的發(fā)生和免疫抑制劑的應(yīng)用密切相關(guān)： 應(yīng)用MMF 較硫唑嘌呤（Aza）的腹瀉發(fā)生率高[5]。MMF引起的腹瀉的機制仍然未知。一種可能的機制是胃腸上皮細胞可能部分依賴于嘌呤合成生長和增殖的從頭途徑，因此，易受MPA抑制導(dǎo)致腹瀉。根據(jù)藥物使用的劑量和持續(xù)時間，他克莫司的使用可能與29%～64%的患者腹瀉有關(guān)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起腹瀉的機制仍不清楚，盡管假設(shè)大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致腸胃動素受體的刺激。大多數(shù)他克莫司相關(guān)的胃腸道副作用只有輕微的癥狀，很少需要停藥。西羅莫司在14%～42%的治療患者中引起自限性腹瀉。西羅莫司引起腹瀉的機制尚不清楚，盡管藥物誘導(dǎo)的空腸絨毛萎縮和與大環(huán)內(nèi)酯類藥物的促進性結(jié)構(gòu)同源性已被提出作為可能的解釋。并且在一些移植后出現(xiàn)排斥反應(yīng)的患者中，抗胸腺細胞球蛋白（ATG）和抗T細胞抗體（OKT3）治療都與腹瀉相關(guān)，腹瀉可自發(fā)消退[6]。有研究顯示，約50%的患者可以通過停用與腹瀉相關(guān)的非免疫抑制藥物或治療并發(fā)感染（最常見的是彎曲桿菌或CMV來緩解腹瀉癥狀。在其余患者中，免疫抑制劑（最常見的是MMF）治療劑量的變化可使約2/3的患者腹瀉緩解。長期服用激素可導(dǎo)致一系列副作用，如腎上腺皮質(zhì)醇增多癥、代謝紊亂、加重和誘發(fā)感染、長期終末期腎病患者腸道內(nèi)長期菌群失調(diào)、腸道內(nèi)毒素堆積、移植后的患者長期服用激素可致腸道感染及菌群失調(diào)的癥狀加重，致使腹瀉加重[4]。術(shù)后長期使用抗生素，導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD），移植后患者發(fā)生ADD主要是由于應(yīng)用抗生素引起腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致條件致病菌過度增殖，從而發(fā)生腹瀉。但值得慶幸的是，激素和ADD所致腹瀉均可通過控制藥物劑量來緩解腹瀉癥狀。

2.2感染? DIDACT研究的數(shù)據(jù)表明，對于感染性腹瀉患者而言，CMV和艱難梭菌（CDI）是常見的病原體，約50%的患者腹瀉由CMV引起[7]。移植后第1個月，患者尚未完全得到免疫抑制，機會性病原體感染相對少見。在移植后的幾個月后，機會性病原體作為感染的原因變得更加明顯。而且個體也暴露于與社區(qū)感染相關(guān)的常見病原體，如諾羅病毒和腸致病性細菌。艱難梭菌，CMV和諾如病毒是這一人群腹瀉的重要原因，在診治過程中應(yīng)該更為注意這些病原體[3]。

2.2.1諾如病毒? 慢性諾如病毒對各個年齡段均普遍易感，尤其是兒童、老年人、免疫缺陷者及器官移植患者[8]。諾如病毒感染是腎移植受者移植后腹瀉的主要感染原因之一，這表明過去許多移植后腹瀉病例可能錯誤的認為是免疫抑制藥物的毒性，導(dǎo)致誤診和不恰當(dāng)?shù)闹委?。在最初的急性期，患者通常會有更典型的疾病，包括惡心、嘔吐、嚴重腹瀉（水樣便，10～20 次/d）、腹痛、有時甚至發(fā)熱。

2.2.2巨細胞病毒? 巨細胞病毒（CMV）是影響實體器官移植（SOT）患者最常見的感染性并發(fā)癥之一，并且與顯著的發(fā)病率和偶發(fā)死亡率相關(guān)[9]。在成人中，免疫功能低下患者的CMV感染往往表現(xiàn)為胃腸道并發(fā)癥。結(jié)腸是下消化道感染最常見部位，而食管和胃是受影響最嚴重的上胃腸道的常見部位[10]。CMV感染與移植后免疫抑制水平之間似乎存在直接相關(guān)性。

2.2.3輪狀病毒? 有關(guān)SOT受者患者輪狀病毒感染的流行病學(xué)和臨床特征的數(shù)據(jù)有限。然而，輪狀病毒感染的嚴重過程在兒科和成人SOT受者患者中越來越受到重視。有研究顯示[11]，1.5%的SOT受者患者被診斷為輪狀病毒感染，大多數(shù)病例發(fā)生在兒科患者和接受肝移植的患者。

2.2.4腺病毒? 成人中腺病毒（AdV）血癥常見于移植后早期（6.5%～22.5%），并且10%的病例中可能與胃腸道癥狀有關(guān)。AdV的流行病學(xué)在SOT人群和一般人群中相似。而免疫功能低下者AdV可再次激活或產(chǎn)生新發(fā)感染，甚至發(fā)生播散性AdV感染[12]。

2.2.5艱難梭菌? CDI是醫(yī)院內(nèi)腹瀉的最常見原因，并且在移植后的前幾個月內(nèi)導(dǎo)致大多數(shù)感染性腹瀉。據(jù)報道，移植患者中CDI感染的發(fā)生率在成人腎移植患者中占3.5%～4.5%[13]。CDI發(fā)展的最重要的風(fēng)險因素是最近使用的抗生素，在抗菌藥物中，氟喹諾酮類藥物的風(fēng)險最高。CDI對SOT受者的死亡率有顯著影響，死亡率為2.3%～8.5%[14]。

3診治策略

3.1病因評估? 評估并嘗試診斷移植受者腹瀉的原因是十分重要的。臨床醫(yī)生必須區(qū)分腹瀉的非感染性和傳染性原因。在SOT接受者中需要考慮的另一個重要因素是免疫抑制藥物的不必要減少，以試圖控制腹瀉。

3.2檢查方式? CDI檢測的金標(biāo)準(zhǔn)是基于細胞的細胞毒性測定。然而，大多數(shù)實驗室使用更簡單、更便宜和更快速的糞便酶免疫測定或?qū)崟rPCR測試。這些檢測對CDI具有高靈敏度和特異性 [15]。移植后的患者可以是艱難梭菌的無癥狀攜帶者，但多數(shù)情況下其可能會出現(xiàn)腹瀉，腸梗阻，膿腫或中毒性巨結(jié)腸。

CMV病毒血癥的存在可用于診斷組織侵襲性CMV疾病。許多患有CMV結(jié)腸炎的患者將通過PCR獲得血液中CMV復(fù)制的證據(jù)，盡管大約15%是陰性結(jié)果[16]。血清學(xué)的診斷價值可能限于確定成人群體中的活動性感染并且有益于新發(fā)病感染的診斷。常規(guī)培養(yǎng)的缺點是靈敏度低，潛伏期長，病毒數(shù)量不足，假陰性率高?？偟膩碚f，CMV胃腸道疾病的明確診斷通常依賴于胃腸道受累的內(nèi)鏡證據(jù)。CMV在組織病理學(xué)上被證實具有特征性腫脹的細胞，其含有“貓頭鷹”眼樣的核內(nèi)包涵體，或可通過pp65的免疫組織化學(xué)染色。雖然這種方法被認為是診斷CMV活動性疾病的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”，但病毒包涵體不易被發(fā)現(xiàn)，因為其非常罕見[17]。

通過PCR診斷諾如病毒可以在糞便，嘔吐物，食物和環(huán)境標(biāo)本上進行[18]。目前可獲得的測定方法是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的xTAG胃腸道-病原體小組（Luminex Corp.，Austin，Texas，USA），其允許同時檢測三種病毒，即諾羅病毒GⅠ/G-Ⅱ，輪狀病毒A和AdV 40/41，9種細菌和3種寄生蟲，但該試驗尚未在免疫受損人群中進行系統(tǒng)檢測[18]。

免疫檢測最常用于快速檢測糞便樣本中的輪狀病毒抗原[19]。其他診斷方法如細胞培養(yǎng)，實時PCR和電子顯微鏡因有高度的特異性和靈敏度，仍然作為參考方法。

AdV可通過病毒培養(yǎng)，直接抗原檢測，組織病理學(xué)和PCR診斷。雖然傳統(tǒng)的認為培養(yǎng)方法是診斷AdV的金標(biāo)準(zhǔn)，但是可能需要長達28 d才能產(chǎn)生細胞病變效應(yīng)，并且與腹瀉相關(guān)的血清型在細胞培養(yǎng)中不能很好地生長。目前，已開發(fā)出直接抗原系統(tǒng)來檢測許多常見血清型，但其在免疫功能低下患者中的臨床應(yīng)用尚不清楚[20]?；颊邩颖局蠥dV的檢測盡量與組織病理學(xué)和臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，以便于區(qū)分AdV疾病和無癥狀感染。

3.3防治策略? SOT受者患者的初始治療包括非達霉素，甲硝唑或萬古霉素，對于更嚴重的感染病例，優(yōu)選萬古霉素。多數(shù)滴蟲感染的患者對甲硝唑治療有效[21];持續(xù)性和更嚴重的病例需要口服萬古霉素。產(chǎn)毒性梭菌感染的最大挑戰(zhàn)仍然是復(fù)發(fā)、難治性感染的預(yù)防和治療。據(jù)估計，高達20%的移植受者至少會復(fù)發(fā)1次。

CMV結(jié)腸炎患者可以用靜脈注射更昔洛韋（GCV）或口服纈更昔洛韋（valGCV）治療[22]。對于口服valGCV吸收不充分的存在嘔吐和腹瀉的患者或早期治療已證實的CMV結(jié)腸炎，常使用靜脈注射GCV?？共《局委煹淖罴殉掷m(xù)時間取決于患者的臨床和病毒學(xué)反應(yīng)，而不是固定時期。在停止抗病毒治療之前，應(yīng)滿足以下三個標(biāo)準(zhǔn)[23]：①如果最初檢測到病毒，則治療至少持續(xù)2周;②臨床癥狀已經(jīng)消退;③病毒載量不再可檢測到。由于部分SOT受者患有復(fù)發(fā)性CMV，因此，組織侵襲性CMV疾病，建議在成功治療后使用valGCV進行二次預(yù)防30～90 d。

現(xiàn)階段諾如病毒的一線治療是支持治療，重點是補充液體和電解質(zhì)[24]。目前，管理諾如病毒感染最有效的策略是減少免疫抑制。重要的是要知道諾如病毒是導(dǎo)致移植后腹瀉的關(guān)鍵因素，而MMF通過預(yù)防病毒的清除和腸上皮的修復(fù)在癥狀的慢性中起關(guān)鍵作用。慢性諾如病毒相關(guān)性腹瀉仍然是導(dǎo)致MMF停藥的主要問題，這與排斥風(fēng)險增加有關(guān)。已經(jīng)在有限數(shù)量的患者中嘗試了幾種策略：口服或靜脈內(nèi)免疫球蛋白，母乳，利巴韋林和硝唑尼特。盡管有幾種疫苗在研制中，但目前尚無可用于諾如病毒的疫苗。由于缺乏特異性治療或疫苗接種，預(yù)防在諾如病毒感染控制中起著特別重要的作用，尤其是手部衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生處理。美國疾病控制和預(yù)防中心建議用肥皂水適當(dāng)洗手至少20 s。

輪狀病毒目前尚無治療方法，SOT患者輪狀病毒感染的治療主要是支持性的。建議采取接觸預(yù)防措施以防止病毒傳播。一般的消毒劑（如漂白劑）對其無效，因此應(yīng)使用95%乙醇或其他含酒精的消毒劑對受污染的物體表面進行消毒。在美國，目前批準(zhǔn)使用兩種針對輪狀病毒的口服疫苗：RotaTeq（RV5）和Rotarix（RV1）[25]。由于兩種疫苗都是減毒活疫苗，移植候選人應(yīng)在移植前接種疫苗，但他們在移植后則禁忌使用這類疫苗。

有關(guān)AdV感染的最佳治療方法的數(shù)據(jù)有限。一般來說，AdV引起的腹瀉可以通過支持治療和減少免疫抑制方案來控制。有效的傳染病控制措施包括接觸和液滴預(yù)防措施，可以幫助預(yù)防SOT人群的感染。

關(guān)于診斷方法的數(shù)據(jù)有限，各種流行病學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同的病原體是導(dǎo)致腹瀉的原因。一項前瞻性腹瀉診斷和臨床治療研究評估了逐步前瞻性診斷和治療流程，旨在消除非免疫抑制藥物毒性致病因素，并在調(diào)整免疫抑制方案之前治療感染性原因。該研究確定了108例（28%）患者中30例患者的特定感染原因，最常見的是空腸彎曲菌腸炎和CMV結(jié)腸炎。該研究發(fā)現(xiàn)約50%的患者中，腹瀉在免疫抑制治療中沒有任何變化而得到解決，在被診斷為細菌過度生長的39例患者中只有1/3對抗生素有反應(yīng)。最初，所有腹瀉患者都應(yīng)該檢查他們的治療藥物是否是導(dǎo)致腹瀉的潛在原因，并且應(yīng)該停止不必要的藥物，然后針對腹瀉的不同原因進行特異性檢測[20]。檢測方法包括細菌培養(yǎng)，蟲卵和寄生蟲的評估，CMV和艱難梭菌和糞便乳鐵蛋白的PCR。之后是細菌過度生長的呼氣測試，免疫抑制劑減量和結(jié)腸鏡檢查。若這些檢查結(jié)果為陰性并且腹瀉持續(xù)存在，則應(yīng)嘗試經(jīng)驗性止瀉藥，益生菌和/或無乳糖飲食。

4總結(jié)

臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉導(dǎo)致移植后腹瀉的常見原因。診斷和治療的直接方法不僅有助于解決腹瀉，還可以預(yù)防可能危及生命的后果，例如移植后的排斥。在以免疫抑制劑藥物作為腎移植后腹瀉的首要原因之前，應(yīng)始終對其他可能的腹瀉原因進行細致的評估。必須首先排除傳染誘因和伴隨使用其他易致腹瀉藥物，如質(zhì)子泵抑制劑，抗生素和利尿劑。但若一些腹瀉近期病程內(nèi)無法找到病因，對癥治療仍是很關(guān)鍵的，首先改善患者一般狀況，糾正患者酸堿離子水電解質(zhì)的紊亂，然后予患者一般止瀉藥物的治療，在常規(guī)治療的過程中逐步尋找腹瀉的主要原因。這些治療方式將有助于指導(dǎo)患者的護理，并提供適當(dāng)?shù)念A(yù)防和及時診斷措施，以提高腎移植患者的存活率。

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收稿日期：2018-10-21;修回日期：2018-11-16

編輯/馮清亮