呂媛芝,李春榮，喬麗帆，劉 珊，劉亢丁

顱內(nèi)靜脈竇血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是腦血管疾病中的一種特殊類型，病因復(fù)雜，具有較高的致死率和致殘率。易栓癥(thrombophilia)是形成顱內(nèi)靜脈竇血栓的重要原因之一，分為遺傳性和獲得性兩種類型[1]，現(xiàn)將1例遺傳性易栓癥導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈竇血栓病例報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

女，22歲，因“頭痛7 d伴惡心嘔吐1 d”就診于我院。入院7 d前感冒后出現(xiàn)頭痛，具體表現(xiàn)為右側(cè)顳頂部間斷跳痛，未在意，1 d前因情緒激動(dòng)出現(xiàn)頭痛加重伴惡心嘔吐，非噴射性嘔吐，為胃內(nèi)容物，伴有雙下肢活動(dòng)不靈，具體表現(xiàn)為行走不能，同時(shí)伴有發(fā)熱，最高達(dá)38.5 ℃，無(wú)肢體抽搐，無(wú)意識(shí)障礙，既往：2014年孕期于我院診斷為顱內(nèi)靜脈竇血栓后引產(chǎn)，遺留右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，否認(rèn)心臟病史，否認(rèn)近期口服避孕藥，否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：神清語(yǔ)明，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直間接對(duì)光反射靈敏，雙眼向各個(gè)方向運(yùn)動(dòng)充分，無(wú)眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱等深，伸舌居中。雙上肢肌力5-級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢肌張力正常，左側(cè)Babinski征陽(yáng)性，雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，頸強(qiáng)三橫指，克氏征陰性，余查體不配合。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞紅細(xì)胞體積68.5fL(82～100 fL)平均紅細(xì)胞血紅蛋白細(xì)胞量21 pg(27～34 pg),血小板335×109/L(125～350×109/L)，鐵：3.8 μmol/L(9.0～27.0 μmol/L)，總鐵結(jié)合力：89.0 μmol/L(50.0～70.0 μmol/L)腎功：尿素2.46 mmol/L(3.2～7.0 mmol/L),肌酐：39.8 μmol/L(44～115 μmol/L),尿酸:121 μmol/L(210～430 μmol/L)，血沉:44 mm/1 h(0～20 mm/1 h),超敏C反應(yīng)蛋白:34.40 mg/L(0～3.5 mg/L),D-二聚體:629 μg/L(0～232 μg/L)，血漿蛋白S (PS)：39.6%(60%～130%)，血漿蛋白(PC)：(70～140%)，抗凝血酶(AT)活性測(cè)定:101%(80%～120%)，外科綜合、同型半胱氨酸、凝血常規(guī)、腫瘤標(biāo)記物、垂體5項(xiàng)、雌激素6項(xiàng)、抗心磷脂抗體、未見(jiàn)明顯異常。頭部CT示右側(cè)額顳頂部異常密度影伴出血(見(jiàn)圖1A)，視神經(jīng)鞘評(píng)估示視神經(jīng)鞘增寬,頭部MRI示右側(cè)額顳頂葉異常信號(hào)影伴出血，考慮靜脈竇血栓所致,右側(cè)額顳頂葉部分腦溝內(nèi)異常信號(hào)，待除外滲血(見(jiàn)圖1B～D),磁共振腦血管成像(MRV)示右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影淺淡、官腔不均勻變窄(見(jiàn)圖1E、F)。基因檢測(cè)結(jié)果示：該患SERPINC1基因發(fā)生c880C>T(編碼區(qū)第880號(hào)核苷酸由C變?yōu)門)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第294號(hào)氨基酸由Arg變?yōu)镃ys(p.Arg294Cys)，為錯(cuò)義變異，SERPINC1基因是由于抗凝血酶Ⅲ缺乏導(dǎo)致的易栓癥的致病基因，為常染色體顯性或隱性遺傳方式，在受檢者F5基因發(fā)現(xiàn)c.6443T>C(編碼區(qū)第6443號(hào)核苷酸由T變?yōu)镃)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第2148號(hào)氨基酸由Met變?yōu)門hr(p.Met2148Thr)，為錯(cuò)義變異。F5基因是凝血因子V缺乏癥的致病基因，為常染色體隱性遺傳方式；也是抗活化蛋白C而導(dǎo)致的血栓形成的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式(見(jiàn)表1、表2)。綜合患者病史、查體及輔助檢查，顱內(nèi)靜脈竇血栓、遺傳性易栓癥診斷明確。給予低分子肝素抗凝治療，后給予華法林與肝素重疊治療5 d后改成單用華法林，起始劑量為3 mg,定期復(fù)查國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，控制INR在2～3之間。6個(gè)月后隨訪，該患INR為2.6，復(fù)查抗凝血酶活性為62%。再一次證實(shí)診斷成立。

表1 F5 基因變異

表2 SERPINC1基因變異

圖1 A為CT相，可見(jiàn)右側(cè)額顳頂葉可見(jiàn)梗死伴出血;B～D分別為MRI的T1、T2、T2flair相，可見(jiàn)梗死伴滲血;E、F為MRV相，可見(jiàn)上矢狀竇、乙狀竇顯影淺淡

2 討 論

易栓癥是指因抗凝血因子、凝血因子、纖溶蛋白缺陷或代謝障礙所致極易發(fā)生各種血栓栓塞的多種疾病的總稱，而不是單一的疾病，分為獲得性和遺傳性易栓癥，獲得性易栓癥是由于存在獲得性危險(xiǎn)因素，如手術(shù)創(chuàng)傷、制動(dòng)、口服避孕藥、惡性腫瘤等，所引起凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白的后天性異常，導(dǎo)致血栓形成[2]。遺傳性易栓癥是由于患者的基因缺陷導(dǎo)致相應(yīng)蛋白減少和(或)質(zhì)量異常所致，主要為有PC 缺陷癥、蛋白PS缺陷,本例既往妊娠期間顱內(nèi)靜脈竇栓病史，而此次發(fā)病無(wú)獲得性因素，考慮反復(fù)發(fā)作，建議患者行基因檢測(cè)，結(jié)果示先證者SERPINC1基因以及F5基因發(fā)生錯(cuò)義突變，其母親和弟弟均攜帶與先證者相同致病基因。

SERPINC1基因是由于抗凝血酶Ⅲ缺乏導(dǎo)致的易栓癥的致病基因，為錯(cuò)義變異。該變異的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道，與深靜脈血栓形成有關(guān)[3]，研究表明，靜脈血栓形成由較明顯的遺傳因素控制，其中，遺傳性抗凝血酶缺乏癥是引起血栓形成的重要遺傳因素之一，1965年，Egeberg首次報(bào)道了因遺傳性抗凝血酶缺乏癥導(dǎo)致的家族性靜脈血栓形成的病例[4]?？鼓涪笫悄?、FXa的主要抑制物，同時(shí)對(duì)其他絲氨酸蛋白酶如FⅠXa、FXⅠa和FⅫa等凝血因子以及纖溶酶、胰蛋白酶和激肽釋放酶等的活性也有抑制作用。遺傳性 AT 缺陷癥可分為兩型：Ⅰ型，是由于 AT 合成障礙，表現(xiàn)為 AT 含量的減少和 AT 活性的降低；Ⅱ型，是由于 AT 結(jié)構(gòu)的異常，僅表現(xiàn)為 AT 活性的降低。我院檢驗(yàn)科只能檢測(cè)凝血酶活性，雖然患者外周血抗凝血酶Ⅲ活性正常，但是在患者已使用肝素的情況下所檢驗(yàn)，肝素可以增加抗凝血酶Ⅲ的活性和量，遺傳性AT缺乏癥的最終確診還需依賴于分子診斷，盡管AT活性正常，若經(jīng)過(guò)生物信息學(xué)工具監(jiān)測(cè)患者攜帶有危害的致病基因，也歸為AT缺乏癥之列[5]，6 m后對(duì)患者隨訪，復(fù)查抗凝血酶活性為62%，總之，遺傳性易栓癥診斷成立。

F5基因是凝血因子Ⅴ缺乏癥的致病基因，為常染色體隱性遺傳方式；也是抗活化蛋白C導(dǎo)致血栓形成的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式。考慮患者基因變異類型為雜合子,推測(cè)F5基因變異導(dǎo)致活化蛋白C抵抗，抗活化蛋白C癥(APC-R),主要是由于凝血因子FⅤ對(duì)活化的蛋白C降解作用不敏感,故血漿中FⅤa水平升高,容易形成血栓。最常見(jiàn)的APC-R基因缺陷為FⅤ Leiden,占所有APC-R的90%[6]。FⅤ Leiden指第1691 位的點(diǎn)突變(G→A),導(dǎo)致蛋白分子第506位的精氨酸被谷氨酰胺取代[7]，而本患F5基因變異導(dǎo)致第2148號(hào)氨基酸由Met變?yōu)門hr,尚未報(bào)道。

對(duì)于反復(fù)發(fā)作的年輕患者，尤其家族中多人出現(xiàn)血栓傾向，我們應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的基因檢測(cè)，以確定血栓形成的原因，選擇最合適的治療方法，并決定是否需要長(zhǎng)期預(yù)防來(lái)預(yù)防血栓復(fù)發(fā)[8，9]。對(duì)于遺傳性易栓癥且曾發(fā)生過(guò)血栓栓塞者需予預(yù)防性抗凝治療,控制INR在2～3之間[10]，有兩次或多次靜脈血栓疾病的患者可長(zhǎng)期用抗凝劑預(yù)防血栓的發(fā)生，最優(yōu)治療的持續(xù)時(shí)間取決于平衡復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，大出血的風(fēng)險(xiǎn)以及成本和不便抗凝。綜合本例患者的病史及輔助檢查結(jié)果，給予低分子肝素抗凝治療，后給予華法林與肝素重疊治療5 d后改成單用華法林，起始劑量為3 mg,定期復(fù)查國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，控制INR在2～3之間。根據(jù)結(jié)果動(dòng)態(tài)調(diào)整華法林用量。

中國(guó)的易栓癥患者最常見(jiàn)的遺傳性危險(xiǎn)因素是生理性先天性抗凝蛋白缺陷，包括PC、PS 和AT 等，活化蛋白C 抵抗癥是西方人群最為常見(jiàn)的遺傳性易栓因素，而其在中國(guó)人群罕有報(bào)道。本例患者患者F5基因和SERPINC1基因均發(fā)生變異，實(shí)屬罕見(jiàn)。國(guó)內(nèi)醫(yī)師對(duì)易栓癥,尤其是對(duì)獲得性易栓癥的認(rèn)識(shí)存在不足,通過(guò)報(bào)道該病例，提高對(duì)易栓癥的認(rèn)識(shí)。