徐 雯，苗 晶，張永方，白 晶，宋曉南

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)[1]泛指一大類由于免疫系統(tǒng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病，以急性或亞急性發(fā)病的認(rèn)知障礙、精神癥狀及癲癇發(fā)作等為主要臨床特點(diǎn)。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎被發(fā)現(xiàn)以來[2]，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白的自身抗體，目前以抗NMDAR腦炎最常見，約占AE的80%，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體相關(guān)腦炎與抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體相關(guān)腦炎，關(guān)于抗谷氨酸脫羧酶(GAD65)抗體相關(guān)腦炎報(bào)道的較少，現(xiàn)就我科收治的1例抗GAD65抗體相關(guān)腦炎報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，18歲，大學(xué)生。主訴發(fā)熱7 d，發(fā)作性抽搐9 h。該患于入院前7 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.0 ℃，9 h前突然出現(xiàn)抽搐發(fā)作，表現(xiàn)為雙眼上翻，雙上肢屈曲，雙下肢伸直抖動，意識不清，伴口吐白沫、尿失禁，持續(xù)約1～2 min自行緩解，共發(fā)作10余次，發(fā)作間期意識不清。病程中有胡言亂語。既往：體健，否認(rèn)近期疫苗接種史。入院查體：血壓105/60 mmHg，心率103次/分，意識模糊，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，直、間接對光反射靈敏，雙眼各個(gè)方向活動自如，概測四肢肌力5級，四肢肌張力正常，腱反射對稱引出，雙側(cè)病理征未引出，腦膜刺激征可疑陽性。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞15.33×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.79；離子：鈉132.7 mmol/L，氯97.1 mmol/L，鈣1.97 mmol/L；甲狀腺功能測定：甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)890.00 IU/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)157.80 IU/ml。腰穿腦脊液無色透明，壓力300 mmH2O，白細(xì)胞22×106/L，紅細(xì)胞100×106/L，多核比例0.01，單核比例0.99；GAD65-Ab(腦脊液):1∶1陽性，GAD65-Ab(血清)1∶32陽性，余腦脊液生化、病原學(xué)檢測指標(biāo)均未見異常。磁共振頭部平掃(MRI)及彌散成像(DWI)(發(fā)病當(dāng)天)未見異常(見圖1)。血脂、空腹血糖、同型半胱氨酸、葉酸、維生素B12、外科綜合、血?dú)夥治?、副腫瘤及其他邊緣葉抗體均未見明顯異常。腦電圖：背景腦電低幅混合，額區(qū)偶見尖慢波?？紤]抗GAD65抗體相關(guān)腦炎，曾先后給予抗病毒及丙種球蛋白治療后，患者癥狀緩解，可以正常交流，但患者出現(xiàn)間斷性眩暈，查體新增體征：雙眼水平眼震，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、快速輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽性，走直線不能。復(fù)查頭部MRI(發(fā)病半月余)可見雙側(cè)島葉異常信號(見圖2)，腦電圖(發(fā)病半月)：雙側(cè)額區(qū)及右側(cè)顳區(qū)尖波、尖慢波發(fā)放。肺部多排CT平掃加二期增強(qiáng)：胸腺區(qū)稍高密度影，待除外胸腺退化不全。

圖1 患者磁共振頭部平掃(發(fā)病當(dāng)天)：未見異常

圖2 患者磁共振頭部平掃(發(fā)病半月)：雙側(cè)島葉異常信號，在FLAIR序列(圖A),T2序列(圖B)高信號，T1序列(圖C)低信號

2 討 論

AE泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，目前已知的AE抗體大致分為兩類：一類是細(xì)胞表面抗原抗體，包括電壓門控性鉀通道(VGKC)、NMDAR、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(AMPAR)、LGI1等，這類抗體多通過體液免疫機(jī)制引起相對可逆的神經(jīng)元功能障礙，免疫治療效果好；另一類是細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，包括Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2/CRMP5、兩性蛋白、GAD等，這類抗體多與腫瘤相關(guān)，其致病機(jī)制與細(xì)胞毒性T細(xì)胞機(jī)制相關(guān)[3,4]。

GAD為合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的限速酶，其有兩種亞型，分別為GAD65及GAD67，主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)的GABA能神經(jīng)元及胰島細(xì)胞。GDA65主要表達(dá)在GABA能神經(jīng)元突觸表面，促使神經(jīng)末梢快速合成及釋放GABA；GAD67則表達(dá)于GABA能神經(jīng)元胞漿，使細(xì)胞持續(xù)不斷合成GABA[5]。而GAD65抗體可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成不足，進(jìn)而可能出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)?？笹AD65抗體相關(guān)腦炎臨床可表現(xiàn)為癲癇[6]、精神行為異常[7]、認(rèn)知障礙[8]，其中癲癇多為頑固性癲癇，Mitoma等發(fā)現(xiàn)62例GAD65抗體陽性的患者，可出現(xiàn)如共濟(jì)失調(diào)、腦干受累癥狀、不自主運(yùn)動、脊髓病等，可能與GAD65抗體作用于不同神經(jīng)系統(tǒng)部位相關(guān)[9]，與我們報(bào)道的一致。值得注意的是，這類疾病患者多合并自身免疫疾病，如1型糖尿病、甲狀腺炎等，提示該類疾病可能由自身免疫反應(yīng)機(jī)制介導(dǎo)。

該患者為青年男性，急性起病，以癲癇、精神異常為主要臨床表現(xiàn)，后期逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及眼球運(yùn)動障礙。頭部MRI平掃可見雙側(cè)島葉受累，腦電圖可見額顳區(qū)尖波及尖慢波發(fā)放，血清及腦脊液可見GAD65 抗體陽性表達(dá)，符合抗GAD65抗體相關(guān)腦炎診斷，給予免疫調(diào)節(jié)劑后病情緩解。

該類疾病診斷主要依賴于血清及腦脊液相關(guān)抗體的檢測，但該抗體陽性檢出率極低。Sabrina從2500名疑似神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病患者中提取腦脊液樣本進(jìn)行GAD抗體檢測，陽性率為0.28%[10]。此外，該類疾病頭部MRI可見邊緣系統(tǒng)異常信號，以T2加權(quán)像及FLAIR加權(quán)像明顯，但發(fā)病初期多不明顯，有文獻(xiàn)報(bào)道，早期可通過PET-CT敏感的檢測到顳葉內(nèi)側(cè)異常代謝區(qū)。腦電圖檢測發(fā)現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)額顳區(qū)彌漫性慢波及尖慢波對診斷具有一定提示意義。

抗GAD65抗體相關(guān)腦炎為自身免疫性腦炎的一種，治療主要包括一線免疫調(diào)節(jié)治療(激素、丙種球蛋白、血漿置換)及二線免疫抑制治療(環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等)[11]，該例患者應(yīng)用丙種球蛋白治療后，癥狀雖緩解，但出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)及眼球運(yùn)動障礙，其遠(yuǎn)期預(yù)后還需進(jìn)一步觀察。

綜上，臨床中對于急性起病的癲癇發(fā)作，精神異常，特別是伴發(fā)共濟(jì)失調(diào)癥狀時(shí)，需要同時(shí)檢測血清和腦脊液的GAD65 抗體。