楊彩平，?；燮G，王 海，王 帥，蒲傳強

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis opticaspectum disoders，NMOSD)是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，由Wingerchuk等于2007年首次提出[1]，2010年歐洲神經(jīng)科學協(xié)會聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)進行明確定義，特指一組潛在發(fā)病機制與NMO相近，但臨床累及范圍較廣，不完全符合NMO診斷標準的相關疾病[2]，根據(jù)水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體的表達，將NMOSD分為AQP4抗體陽性和AQP4抗體陰性的NMOSD[3]。在2015年NMOSD診斷標準中，該病有6類核心臨床表現(xiàn)[4]，即視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、發(fā)作性嗜睡或急性間腦癥狀伴MRI顯示的NMOSD典型的間腦病灶，以及大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶。而表現(xiàn)為極后區(qū)綜合征的NMOSD在臨床上很特殊，易被人們漏診而誤治，尤其伴有難以糾整的頑固性低鈉低氯血癥的病例更少見。本文特報道1例，以提高對該疾病認識，減少誤診。

1 臨床資料

患者,男，67歲，主因頭暈、惡心及嘔吐8 d，加重6 d于2018年5月11日收入我科?；颊哂谌朐呵? d(2018年5月3日)無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、惡心，但無視物旋轉(zhuǎn)、視物模糊、頭痛及嘔吐，就診于當?shù)刂嗅t(yī)院，查血鈉 132.5 mmol/L，予以活血化瘀、改善循環(huán)等治療，效果不佳。6 d(2018年5月5日)前患者癥狀加重，如頻繁嘔吐，呈非噴射性，嘔吐物為非咖啡色胃內(nèi)容物，進食后1～2 h即嘔吐，伴全身乏力、疲倦、思睡；頭部MRI檢查(2018年5月6日)報告“左側(cè)基底節(jié)軟化灶，腦白質(zhì)脫髓鞘改變”。繼續(xù)給予止吐、改善腦循環(huán)等治療，但患者惡心、嘔吐仍頻繁發(fā)作。后來我科住院。既往胃潰瘍病史40余年；2型糖尿病病史10余年，半月前行電鏡下息肉切除術。入院體格檢查：Bp120/80 mmHg，呼吸20次/分，脈搏70次/分；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率70次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及。雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：神清語利，近記憶力減退，雙側(cè)瞳孔等大正圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對稱，示齒口角無歪斜，伸舌居中，四肢肌力5級，四肢肌張力正常，雙側(cè)共濟運動正常，雙側(cè)深淺感覺檢查正常，雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射()，雙側(cè)膝腱、跟腱反射()，雙側(cè)Babinski征陰性?；灆z查：2018-05-12血尿便常規(guī)、甲狀腺功能、肝功能、腎功能、血脂均正常，空腹血糖7.45 mmol/L，糖化血紅蛋白7.80%，AFP、CA199正常：感染篩查：乙肝表面抗原、丙肝抗體、艾滋抗體陰性；梅毒螺旋體抗體陰性。功能影像檢查：2018-05-12胸部、腹部和盆腔CT：支氣管炎，雙肺間質(zhì)性病變，左心室增大，心包少量積液，主動脈與冠狀動脈硬化，雙側(cè)胸膜肥厚及前列腺肥大伴鈣化。2018-05-15肺癌3項：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)17.320 ng/m(0-16.3 ng/ml)、非小細胞肺癌相關抗原(CYFRA21-1)及CEA正常；2018-05-17腰椎穿刺壓力：初壓：80 mmH2O，腦脊液外觀清亮，細胞總數(shù)74.00×106/L,白細胞總數(shù)9×106/L,紅細胞總數(shù)65×106/L，蛋白0.93 g/L；葡萄糖6.21 mmol/L；氯98 mmol/L；2018-05-18 24 h尿鈉 220.59 mmol/L，尿鈉41.7 mmol/L，尿量5290 ml(24)(增高)；2018-05-18頸椎核磁未見異常。2018-05-24血自身免疫性腦炎抗體系列陰性；血AQP4抗體陰性；NMO-IgG陰性；免疫球蛋白G(血清)17.7 g/L,血清IgG寡克隆區(qū)帶陰性，抗核抗體譜20項陰性；腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列均陰性；腦脊液免疫球蛋白G109 mg/L，IgG寡克隆區(qū)帶可疑陽性，IgG寡克隆區(qū)帶可疑陽性。腎素活性、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、醛固酮正常；血漿皮質(zhì)醇(16:00)7.2 μg/dl。

2 診療經(jīng)過

患者住院后， 仍頻繁惡心、嘔吐，出現(xiàn)低鈉血癥，胃鏡檢查提示胃內(nèi)容物潴留，非萎縮性胃炎，予以促進胃腸動力治療效果不佳，考慮此患者無低血壓、皮膚、粘膜干燥表現(xiàn)，血清鈉<130 mmol/L；血漿滲透壓<270 mmol/L；尿鈉>20 mmol/L、尿鈉>80 mmol/24 h；除外心、肝、腎、腎上腺、甲狀腺功能異常，考慮抗利尿激素不適當分泌，予以補鈉、限水治療。監(jiān)測血鈉數(shù)值：2018-05-12為117.6mmol/L、2018-05-13為116 mmol/L、2018-05-16為110.1 mmol/L，治療效果不佳，仍有頻繁惡心、嘔吐。2018-05-16頭部MRI-T2提示左側(cè)小腦蚓部、四腦室周圍、腦橋、中腦及胼胝體壓部長T2信號(見圖1)；MRI-T2-flair序列提示上述病灶為高信號(見圖2)?？紤]為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，主要以極后區(qū)綜合征和急性間腦綜合征為主，給予甲潑尼龍靜脈滴注 1 g×3 d,500 mg×3 d，240 mg×3 d,120 mg×3 d,地塞米松磷酸鈉 10 mg×5 d，5 mg×3 d，聯(lián)合靜注人免疫球蛋白(pH4) 27.5g靜點(共5 d)，應用上述方案治療2 d后患者惡心、嘔吐癥狀明顯緩解，監(jiān)測血鈉2018-05-17(激素治療1 d后)為115.6 mmol/L、2018-05-18為 116.6 mmol/L、2018-05-19為124 mmol/L、2018-05-23為130.4mmol/L、2018-05-30為132.1 mmol/L。2018-05-29(激素治療2 w)頭部MRI-T2提示胼胝體壓部長T2信號(見圖3)；MRI-T2-flair序列提示上述病灶為高信號，較前相比明顯好轉(zhuǎn)(見圖4)。隨訪至截稿(2018-06-03)，患者出院時，其癥狀完全消失，但血鈉為132.7 mmol/L,較正常稍低。再隨訪至出院后1 m余(2018-07-09)，復查血鈉132.7 mmol/L，復查頭部MRI-T2提示胼胝體壓部長T2信號基本消失(見圖5)。

圖1 頭部MRI-T2(2018-05-16，激素治療前)： 四腦室旁、腦橋、中腦及胼胝體壓部稍長T2信號

圖2 頭部MRI-T2flair(2018-05-16，激素治療前)：四腦室旁、腦橋、中腦及胼胝體壓部長T2信號

圖3 頭部MRI-T2(2018-05-29，激素治療后2 w)：四腦室旁、腦橋、中腦稍長T2信號消失，胼胝體壓部長T2信號減少

圖4 頭部MRI-T2flair(2018-05-29，激素治療后2 w)：四腦室旁、腦橋、中腦稍長T2信號消失，胼胝體壓部長T2信號減少

圖5 頭部MRI(2018-07-09，出院后1月余)：胼胝體壓部長T2信號基本消失

3 討 論

該病例以頭暈、惡心及嘔吐為首發(fā)癥狀，并一直持續(xù)存在，且逐漸加重，在消化科診治不清。后到神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)頭部MRI發(fā)現(xiàn)小腦蚓部、四腦室周圍、腦橋、中腦及胼胝體壓部長T2信號，考慮視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病可能。為此，依此初診即給予大量激素沖擊治療并繼續(xù)進行相關檢查。檢查結(jié)果除了有較嚴重的低鈉血癥和腦脊液蛋白偏高外，其他相關檢查均無異常，特別是AQP4抗體呈陰性。經(jīng)規(guī)范激素治療后癥狀完全消失，血鈉水平恢復正常，頭部MRI檢查提示腦部病灶明顯好轉(zhuǎn)，直至完全消失。為此，綜合該病例的臨床及相關檢查和治療反應，可以診斷為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，因AQP4抗體呈陰性，故應考慮為AQP4抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是由視神經(jīng)脊髓炎擴延出來的與視神經(jīng)脊髓炎相關的脫髓鞘疾病，其包括6個核心臨床表現(xiàn)。尤其是最后區(qū)綜合征為NMOSD核心臨床癥狀之一，表現(xiàn)為頑固性惡心、嘔吐，其機制普遍認為是刺激病變累及延髓的嘔吐及呃逆中樞，包括延髓的孤束核和疑核所致，此部位血-腦屏障通透性較強，星形膠質(zhì)細胞富含 AQP4，因此易成為AQP4抗體損傷部位[5]。NMOSD最后區(qū)綜合征可以在疾病早期孤立發(fā)生，主要表現(xiàn)為頑固性呃逆或惡心嘔吐，早期消化道癥狀比較明顯，如本例患者剛開始考慮為消化道疾病，予以保護胃粘膜、促進胃腸動力、止吐等治療后，效果不佳。

急性間腦綜合征也為NMOSD核心臨床癥狀之一，但臨床少見，因病變累及丘腦/下丘腦，可表現(xiàn)為發(fā)作性睡病、低鈉血癥等[6]，Lorio等回顧性分析了梅奧診所160例AQP4抗體陽性的NMOSD患者，發(fā)現(xiàn)16%的患者存在抗利尿激素分泌異常引起的低鈉血癥[7]，所有患者均在限制水攝入(<1 L/d)后低鈉癥狀完全好轉(zhuǎn)。本病例出現(xiàn)嚴重的低鈉血癥，可能是系因為間腦受累有關。

AQP4-IgG目前被認為是NMOSD較為特異的診斷抗體，但仍有部分患者在病程中始終未能檢測到[8]，目前認為陰性患者可能存在與陽性患者不同的發(fā)病機制，可能有其他致病性抗體存在，本例患者為AQP4-IgG陰性NMOSD。

根據(jù)2015年國際NMO診斷小組(IPND)制定的NMOSD診斷標準[3]，本例患者有兩個核心癥狀：最后區(qū)綜合征及間腦綜合征，患者頭部核磁示左側(cè)小腦蚓部、腦干及胼胝體壓部長T1、長T2信號，血清AQP4抗體陰性，結(jié)合實驗室指標及影像學檢查除外腫瘤性疾病及其他免疫性疾病，診斷為成人AQP4抗體陰性NMOSD是明確的。此患者血清及腦脊液中免疫球蛋白G均升高，應證了NMOSD以免疫為主的，細胞免疫及粒細胞等參與的免疫相關性水通道蛋白病。

國內(nèi)曾有報道1例以極后區(qū)綜合征為首發(fā)癥狀的NMOSD合并原發(fā)性干燥綜合征[9]，因“上腹部不適、惡心嘔吐、乏力20余天入院”，查血AQP4抗體(+)，其影像學檢查為典型延髓區(qū)背側(cè)長T1、長T2信號，T2FLAIR及DWI像呈高信號，給予激素及丙種球蛋白沖擊治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。1 y后復查病情穩(wěn)定。本患者表現(xiàn)為頭暈、頑固性惡心嘔吐，消化系統(tǒng)檢查未見明顯異常，伴頑固性低鈉血癥，不能用其他原因解釋，頭部核磁提示四腦室周圍長T2信號，與所報道疾病相仿，但此患者影像學檢查提示受累范圍較廣，除上述部位外，還累及小腦蚓部、中腦、胼胝體壓部等，經(jīng)治療臨床癥狀消失，病灶大部分消失，符合AQP4陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷。

極后區(qū)綜合征在病程和MRI上均具有可逆性，在不治療的情況下或啟動免疫治療后可自行好轉(zhuǎn)和或MRI上病灶消散，多不遺留后遺癥[10]，如遇到不明原因頑固性惡心、嘔吐，需早期警惕本病，國內(nèi)外研究顯示NMOSD緩解期長期口服潑尼松龍10～20 mg/d可有效預防復發(fā)，本患者應用激素及免疫球蛋白治療效果顯著，因不能耐受口服激素，激素沖擊治療后2 w內(nèi)停用，隨訪至今，病灶無復發(fā)，患者血鈉仍較正常偏低，是否與激素治療時間短或患者出院后飲食節(jié)制有關，需進一步隨訪，以后病情是否反復，將拭目以待。