陳丹娜，許麗疆，吳建妹，王水平，張曾晟，吳 謙，陳 敏

作者單位:(351100)中國福建省莆田市，莆田學(xué)院附屬醫(yī)院眼科

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二位最常見的視網(wǎng)膜血管病。黃斑水腫(macular edema，ME)是RVO最常見的并發(fā)癥，也是造成視力損害的主要原因［1］。故RVO治療的主要目的在于減輕ME、抑制新生血管生成、消除無灌注區(qū)等［2］。其中，及早減輕ME是其提高視力的關(guān)鍵所在。目前最常用的治療ME的方法有玻璃體腔注射曲安奈德(IVTA)、玻璃體腔注射抗VEGF藥物、眼底激光光凝等［3］。每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中玻璃體腔注射抗VEGF和眼底激光光凝是目前國內(nèi)外最常用且主流的方法，兩種方法聯(lián)合或單獨(dú)使用對RVO合并ME的療效國內(nèi)外亦有相關(guān)報告。考慮激光對眼底的潛在損傷，我科在激光治療時發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療后再行激光治療的患者激光選擇的功率較未行抗VEGF治療的患者低(大約為正常功率的2/3)，可得到一樣的激光光斑。故本研究回顧性分析采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合小功率眼底激光光凝和單純性眼底激光光凝兩種不同方法對48例48眼RVO繼發(fā)ME患者進(jìn)行治療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象 本研究為回顧性研究，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會同意，且在治療前患者及家屬均同意治療并簽署治療同意書。收集2017－06/2018－03我科收治的臨床確診的RVO合并ME患者48例48眼，其中男27例27眼，女21例21眼，年齡 43～82歲，病程3d～6mo，病程＜1wk者 8眼，小于1mo者21眼，1～6mo者19眼。視力＜0.1者12眼，0.1～0.5者31眼，＞0.5者5眼。其中視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞12眼，分支靜脈阻塞36眼。所有患者均通過癥狀、體征、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、間接眼底鏡、眼底彩照、光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)、熒光素眼底血管造影術(shù)(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)全身有手術(shù)禁忌狀況者;(2)既往曾有治療史，如玻璃體腔注藥、視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體切除術(shù)等;(3)患者有其他眼部疾病影響視力者。根據(jù)治療方式，將患者分為兩組:A組為聯(lián)合治療組(31眼)，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合小功率眼底激光光凝;B組為激光治療組(17眼)，單純行視網(wǎng)膜激光光凝。兩組患者治療前年齡、性別、病程、BCVA(LogMAR)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness，CMT)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 A組治療方法 所有患者術(shù)前3d行妥布霉素滴眼液點(diǎn)眼，每日5～6次。術(shù)前復(fù)方托吡卡胺滴眼液點(diǎn)眼充分散瞳，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉3次。術(shù)眼按內(nèi)眼手術(shù)要求消毒、鋪巾，50g/L聚維酮碘稀釋消毒液結(jié)膜囊保留約90s后用生理鹽水沖洗，抽取雷珠單抗注射液排氣排液至0.05mL，在5∶00或 7∶00位角鞏膜緣外 3.5～4mm垂直進(jìn)針，緩慢注入雷珠單抗注射液后拔針，迅速用棉簽壓迫止血。術(shù)畢結(jié)膜囊涂氧氟沙星眼膏后包扎。術(shù)后第1、7d分別行視力、眼壓、眼底檢查。術(shù)后第7d采用科醫(yī)人532激光，在全視網(wǎng)膜鏡下行黃斑格柵光凝。激光參數(shù):光斑直徑 100～200μm，功率 120～200mW，曝光時間0.1～0.15s，Ⅰ級光斑，光斑之間間距約1個光斑直徑。對周邊視網(wǎng)膜有無灌注區(qū)或新生血管者，同時進(jìn)行象限性局部光凝。

1.2.2 B組治療方法 單純激光治療組未予玻璃體腔注藥術(shù)，直接行眼底激光光凝術(shù)，激光參數(shù):光斑直徑100～200μm，功率 150～200mW，曝光時間 0.1～0.15s，I級光斑，光斑之間間距約1個光斑直徑。對周邊視網(wǎng)膜有無灌注區(qū)或新生血管者，同時進(jìn)行象限性局部光凝。所有手術(shù)均由同一個醫(yī)師完成。

1.2.3 觀察指標(biāo)和隨訪 所有患者在治療前后均進(jìn)行詳細(xì)的眼科檢查，包括BCVA(LogMAR)、眼壓、裂隙燈檢查、黃斑OCT和眼底照相，記錄治療前和治療后1、2、3mo時的BCVA、CMT和并發(fā)癥等。

統(tǒng)計學(xué)分析:應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計數(shù)資料以“眼”表示，采用卡方檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗和重復(fù)資料的方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BCVA的變化 兩組患者治療前后BCVA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=119.9，P時間＜0.0001;F組間=19.09，P時間=0.0047;F組間×?xí)r間=10.72，P組間×?xí)r間=0.0003)。組間比較:治療后 1、2、3mo時 A 組和B組BCVA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，A組視力明顯優(yōu)于B組視力。組內(nèi)比較:兩組患者治療前與治療后1mo比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，A組治療后1mo后視力提高，由治療前的0.84±0.02升高到0.49±0.04，治療后 2、3mo視力繼續(xù)提高，3mo時視力最佳(0.26±0.04);B組治療后1mo視力提高，由治療前的 0.85±0.04升高到 0.58±0.01，治療后 2、3mo視力穩(wěn)定，沒有明顯提高。A組和B組治療后1、2、3mo的BCVA均比治療前提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

2.2 兩組患者治療前后CMT的變化 兩組患者治療前后CMT 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F時間=86.58，P時間＜0.0001;F組間=12.87，P時間=0.00115;F組間×?xí)r間=15.08，P組間×?xí)r間＜0.0001)。組間比較:治療后 1、2、3mo 兩組患者CMT 比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.868、6.521、13.66，均P＜0.05)，A組CMT值明顯低于B組。組內(nèi)比較:A組治療后1mo黃斑中心凹厚度明顯減低，由治療前527.5±17.59μm減低為371±17.36μm，治療后 2、3mo厚度繼續(xù)減低，治療后 3mo厚度最低(257.75±17.30μm)，接近正常黃斑中心凹厚度;B組治療后1mo CMT減低，由治療前535±16.36μm 減低為 425±24.44μm，治療后 2、3mo穩(wěn)定，沒有明顯變化。A組和B組治療后1、2、3mo的CMT均比治療前減低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001，表3)。

2.3 眼底檢查和FFA檢查 兩組患者治療后間接眼底鏡檢查和眼底照相檢查均可見視網(wǎng)膜出血范圍逐漸變小，F(xiàn)FA檢查視網(wǎng)膜熒光滲漏明顯減輕，OCT檢查ME明顯改善(圖1)。

圖1 患者陳某，70歲，左眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞6d，行雷珠單抗玻璃體腔注射后1wk行眼底激光光凝，第2mo再次行雷珠單抗玻璃體腔注射 A:治療前OCT檢查可見黃斑中心凹消失，見視網(wǎng)膜下液性暗腔;B:患者經(jīng)過雷珠單抗和激光光凝治療后1mo，ME明顯消退，周邊視網(wǎng)膜厚度仍稍增厚;C:第2次注射雷珠單抗后1mo，即治療后2mo，黃斑中心凹厚度接近正常，周邊視網(wǎng)膜厚度稍厚;D:治療后3mo，黃斑中心凹和周邊視網(wǎng)膜厚度均接近正常。

表1 治療前兩組患者基本資料比較

表2 兩組患者治療前后的最佳矯正視力比較

表2 兩組患者治療前后的最佳矯正視力比較

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合小功率眼底激光光凝組;B組:單純行視網(wǎng)膜激光光凝。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 31 0.84±0.02 0.49±0.04 0.29±0.04 0.26±0.04 B 組 17 0.85±0.04 0.58±0.01 0.53±0.01 0.53±0.02 t 1.1590 3.712 10.67 10.37 P 0.7599 0.0099 ＜0.001 ＜0.001

表3 兩組患者治療前后CMT的變化(，μm)

表3 兩組患者治療前后CMT的變化(，μm)

注:A組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合小功率眼底激光光凝組;B組:單純行視網(wǎng)膜激光光凝。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1mo 治療后2mo 治療后3mo A 組 31 527.5±17.59 371±17.36 298.5±32.87 257.75±17.30 B 組 17 535±16.36 425±24.44 420.25±17.70 427.75±17.89 t 1.4472 3.868 6.521 13.66 P 0.5555 0.0083 0.0006 ＜0.001

2.4 復(fù)查和隨訪 A組患者根據(jù)第1次注射后1mo查CMT情況決定是否需要再次注射雷珠單抗。ME未完全消退或再次出現(xiàn)水腫增厚超過100μm者重復(fù)玻璃體腔注射。共27眼進(jìn)行了第2次注射，3眼進(jìn)行了第3次注射。3mo隨訪中，未見眼壓異常改變、白內(nèi)障進(jìn)展、眼內(nèi)炎、葡萄膜炎、藥物相關(guān)的全身不良反應(yīng)。

3 討論

RVO臨床眼底表現(xiàn)為視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴(kuò)張，沿靜脈分布區(qū)域的視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出［4］，最常見類型是視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，其發(fā)病率為0.6%～1.1%，其次是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，發(fā)病率0.1%～0.4%［5］。有研究發(fā)現(xiàn)，RVO 對患者視力的危害主要是引起了繼發(fā)性 ME［6－8］，而ME的病因多為視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，靜脈迂曲、擴(kuò)張，由于局部缺血、缺氧導(dǎo)致視網(wǎng)膜血－氧屏障破壞及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞功能損害，眼底微血管病變導(dǎo)致滲漏，進(jìn)而引起視網(wǎng)膜組織水腫，累及黃斑時，即引起ME［9］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，RVO患者玻璃體內(nèi)VEGF水平較高［10］，VEGF的高表達(dá)導(dǎo)致血清蛋白滲出［11］，促使新生血管生成和ME，因此抗VEGF可緩解并治療RVO繼發(fā)ME。

雷珠單抗是一種專為眼科設(shè)計的重組單克隆抗體片段，與VEGF－A具有較強(qiáng)親和力，能夠抑制VEGF與受體結(jié)合，阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，避免新生血管生成［12－14］，改善血管通透性，減少視網(wǎng)膜內(nèi)滲液釋放，調(diào)控血－視網(wǎng)膜屏障，促進(jìn)視網(wǎng)膜功能恢復(fù)，以達(dá)到滲液的吸收、消除水腫和炎癥反應(yīng)的作用［15］。多個研究顯示，雷珠單抗能迅速提高RVO繼發(fā) ME患者的視力［16－18］，但該藥的作用時間有限，需重復(fù)多次注射，給患者造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

激光光凝術(shù)是RVO的常規(guī)治療手段，但黃斑和視網(wǎng)膜水腫嚴(yán)重、出血較多時，實行激光光凝較困難，且激光對ME有治療作用的同時還損傷了正常的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，使視力提高往往不盡人意。既往很多研究表明，抗VEGF聯(lián)合激光光凝治療對消除RVO繼發(fā)ME有很好的療效，但均未對激光的功率和能量進(jìn)行闡述和研究，是否能用盡量低功率低能量的激光有效治療、控制RVO的病情，同時又盡量少地?fù)p傷正常的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，盡可能地挽救患者的視力和視野?我院對48眼RVO合并ME患者進(jìn)行了回顧性研究，將雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合小功率(功率約為單純激光光凝組的2/3)眼底激光光凝與單純眼底激光光凝進(jìn)行了對比研究。研究結(jié)果顯示，治療后1、2、3mo雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合小功率激光光凝組(A組)視力改善明顯優(yōu)于單純激光光凝組(B組)。小功率激光在抗VEGF后之所以能達(dá)到和未抗VEGF治療患者眼底一樣的光斑，且視力明顯較單純激光組好，分析原因可能為雷珠單抗玻璃體腔注射后黃斑及視網(wǎng)膜水腫消退、出血吸收，使激光更容易施行，且治療所用能量降低，減少激光的損傷，治療3mo后黃斑中心凹厚度接近正常。而單純激光光凝在治療后1mo時ME有消退，但不如聯(lián)合治療明顯;治療2、3mo后比治療后1mo有消退，但不明顯，且效果不如聯(lián)合治療組。其原因是ME嚴(yán)重患者不易施行單純激光，且激光能量大，激光損傷大。ME消退比較慢，待消退后，可能喪失了挽救患者視力的最佳時機(jī)。

綜上所述，兩種方法治療RVO合并ME，對消退ME、改善視力均有效果，但聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于單純光凝治療組。玻璃體腔注射雷珠單抗后視網(wǎng)膜水腫可迅速消退，為激光提供了良好機(jī)會，同時減少了激光所需的功率和能量，越早對RVO合并ME進(jìn)行雷珠單抗玻璃體腔注射聯(lián)合激光光凝治療，也就能越早消退ME、促進(jìn)出血吸收、保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，使患者視力盡快恢復(fù)，且安全有效、并發(fā)癥少。本研究為回顧性研究，望進(jìn)行更多前瞻性、不同激光功率能量、隨機(jī)研究對比，并加長隨訪時間，期待探討盡量小功率能量激光聯(lián)合治療對RVO合并ME的長期療效。