孫慧，田峰，楊林風(fēng)，吳柳賡，矯亞男，崔換新，魏陵博

(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，山東青島266000)

慢性心力衰竭是各類心臟疾病發(fā)展的終末階段，發(fā)病率和病死率較高。目前對于慢性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制仍未完全明確。最新研究表明，心室重構(gòu)在慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，如何對心室重構(gòu)進(jìn)行早期診斷并給予阻斷心室重構(gòu)成為治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵[1]。可溶性Sema4D(sSema4D)是跨膜糖蛋白分子，在動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腫瘤和炎癥性疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶14(MMP-14)是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，主要參與血管基質(zhì)的降解和重構(gòu)[3]。目前關(guān)于sSema4D和MMP-14在慢性心力衰竭心室重構(gòu)中的作用尚未明確。本研究通過觀察慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平變化，探討二者與心室重構(gòu)的關(guān)系，旨在為慢性心力衰竭的診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月～2017年8月我院收治的慢性心力衰竭患者93例(觀察組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有慢性心力衰竭的臨床表現(xiàn)，符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；③預(yù)計生存期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟?。虎诮?個月內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死、心肌炎；③限制性心肌病、肥厚性心肌病、家族擴(kuò)張性心肌?。虎苡醒芡饪剖中g(shù)史；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤。男52例、女41例，年齡52～80(71.55±7.86)歲，NYHA分級Ⅱ級29例、Ⅲ級38例、Ⅳ級26例。選取同期體檢健康者40例作為對照組，男24例、女16例，年齡53～79(72.07±7.85)歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均知情同意。

1.2 血清sSema4D、MMP-14檢測 觀察組于入院后次日、對照組于體檢當(dāng)日采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，5 000 r/min離心5 min，分離血清，-20 ℃保存。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測sSema4D、MMP-14水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.3 心功能與心室重構(gòu)指標(biāo)檢查 使用美國通用公司生產(chǎn)的Vingmed Vivid 6多功能心臟彩色超聲多普勒檢測儀，心臟探頭2.5～3.5 MHz。受試者平躺，將探頭置于胸部心尖處，測量左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左心室短軸縮短率(LVFS)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、右心室內(nèi)徑(RVD)、舒張末室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PWT)，計算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。LVMI={0.8×10.4[(IVST+PWT+LVDd)×3-LVDd×3]+0.6}/體表面積。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清sSema4D、MMP-14水平比較 觀察組血清sSema4D、MMP-14水平高于對照組(P均<0.01)。見表1。

表1 兩組血清sSema4D、MMP-14水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

2.2 不同心功能分級患者血清sSema4D、MMP-14比較 心功能Ⅳ級患者血清sSema4D、MMP-14水平高于Ⅱ級、Ⅲ級患者，Ⅲ級患者高于Ⅱ級患者(P均<0.05)。見表2。

表2 不同心功能分級患者血清sSema4D、MMP-14比較

注：與Ⅱ級比較，*P<0.05；與Ⅲ級比較，#P<0.05。

2.3 兩組心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)比較 觀察組LAD、LVDd、RVD、LVMI均高于對照組，LVFS、LVEF均低于對照組(P均<0.01)。見表3。

2.4 不同心功能分級患者的心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)比較 隨著心功能分級增加，患者LAD、LVDd、RVD、LVMI逐漸升高，LVFS、LVEF逐漸降低，組間兩兩比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P均<0.05)。見表4。

表3 兩組心功能指標(biāo)比較

注：與對照組比較，*P<0.01。

表4 不同心功能分級患者的心功能指標(biāo)比較

注：與Ⅱ級比較，*P<0.05；與Ⅲ級比較，#P<0.05。

2.5 慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14與心功能及心室重構(gòu)指標(biāo)的相關(guān)性 慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平與LAD、LVDd、RVD、LVMI呈正相關(guān)(rsSema4D分別為0.507、0.533、0.428、0.603，rMMP-14分別為0.487、0.498、0.501、0.575，P均<0.05)，與LVFS、LVEF呈負(fù)相關(guān)(rsSema4D分別為-0.425、-0.465，rMMP-14分別為-0.412、-0.428，P均<0.05)。

3 討論

心室重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生和進(jìn)展的重要機(jī)制。當(dāng)發(fā)生慢性心力衰竭時，心臟負(fù)荷增加、泵血能力下降，患者不僅表現(xiàn)為心臟功能的惡化，同時還會出現(xiàn)心肌細(xì)胞代償性肥大、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和心肌纖維化等結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致疾病進(jìn)展[5，6]。因此延緩和扭轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵。目前，對于心室重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制仍未完全明確，一般認(rèn)為心室重構(gòu)涉及血流動力學(xué)改變、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解等多種機(jī)制[7～9]。

Sema4D是Semaphorin家族重要成員，它是一種跨膜糖蛋白分子。Sema4D可以轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩飳W(xué)活性的sSema4D，并與細(xì)胞膜上的CD72、Plexin-B1受體結(jié)合，參與細(xì)胞遷移、新生血管生成、膠原纖維化等生理病理過程[10]。研究表明，sSema4D在動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腫瘤和炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[11]。Ambrus等[12]報道，sSema4D基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯降低，認(rèn)為sSema4D可能與動脈粥樣硬化、冠心病的發(fā)生有關(guān)。MMP-14是一種特殊的蛋白酶，它可以作用于Ⅳ型膠原，參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解。李敏等[13]報道，慢性心力衰竭患者血清MMP-14水平顯著升高，認(rèn)為MMP-14是參與慢性心力衰竭心室重構(gòu)的重要分子。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清sSema4D、MMP-14水平高于對照組，表明慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14升高，提示sSema4D、MMP-14參與慢性心力衰竭的發(fā)生。

慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14升高可能與心臟負(fù)荷增加、炎癥反應(yīng)增加、心室重構(gòu)等有關(guān)。 目前臨床上主要通過彩色超聲多普勒檢查來判斷心室重構(gòu)情況。本研究結(jié)果顯示，觀察組LAD、LVDd、RVD、LVMI高于對照組，LVFS、LVEF低于對照組，表明慢性心力衰竭患者存在不同程度的心室重構(gòu)。進(jìn)一步分析顯示，LAD、LVDd、RVD、LVMI隨心功能分級的增加而升高，LVFS、LVEF隨心功能分級的增加而降低，表明患者心功能越低，心室重構(gòu)越嚴(yán)重，證實心室重構(gòu)在慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。而患者血清sSema4D、MMP-14隨心功能分級的增加而升高，表明疾病越嚴(yán)重，血清sSema4D、MMP-14水平越高。提示臨床上可以通過檢測慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14，為疾病診斷和嚴(yán)重程度評估提供依據(jù)。相關(guān)性分析顯示，慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平與LAD、LVDd、RVD、LVMI呈正相關(guān)，與LVFS、LVEF呈負(fù)相關(guān)，表明血清sSema4D、MMP-14與心功能、心室重構(gòu)有關(guān)。其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14異常升高，其水平與患者心功能、心室重構(gòu)相關(guān)。臨床上可以通過檢測慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平，并結(jié)合彩色超聲多普勒檢查為疾病診斷、治療提供依據(jù)。