劉樂(lè)樂(lè)，王國(guó)文，張超，韓秀鑫，李麗麗，朱佳佳，盧容宏

(1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；2天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院)

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。大約30%的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，其中脊柱轉(zhuǎn)移占40%～50%[1]。肺癌脊柱轉(zhuǎn)移常導(dǎo)致椎體的病理性骨折或引起脊髓壓迫，臨床表現(xiàn)為疼痛甚至頑固性疼痛、脊髓或神經(jīng)根損傷、脊柱不穩(wěn)、括約肌功能障礙等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。相關(guān)研究顯示，未經(jīng)靶向治療的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為3.6～9.0個(gè)月，而經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)治療者的中位生存時(shí)間可達(dá)18個(gè)月[3]。既往多項(xiàng)研究通過(guò)臨床特征、影像學(xué)、功能狀態(tài)及輔助治療等因素預(yù)測(cè)肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，并在脊柱轉(zhuǎn)移瘤生存評(píng)估系統(tǒng)中將肺癌歸入預(yù)后較差組[4，5]。隨著新的分子亞型分類(lèi)及靶向治療的應(yīng)用，肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移經(jīng)靶向治療患者的預(yù)后明顯優(yōu)于未經(jīng)靶向治療者[3，6，7]，因此評(píng)估系統(tǒng)并不夠準(zhǔn)確。經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后影響因素尚未完全闡明。本研究采用回顧性分析，觀(guān)察肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs治療后的生存情況，探討影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2009年1月～2015年12月收治的57例肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移經(jīng)EGFR-TKIs治療患者的臨床資料，其中男25例、女32例，年齡35～87歲、平均63.23歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實(shí)為肺腺癌；②經(jīng)CT、MR、ECT或PET-CT檢查診斷為脊柱轉(zhuǎn)移；③基因檢測(cè)顯示EGFR敏感突變，采用第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺?治療。排除未經(jīng)基因檢測(cè)接受EGFR-TKIs治療者。其中21例合并重要臟器(腦、肺、肝等)轉(zhuǎn)移，36例無(wú)內(nèi)臟和腦轉(zhuǎn)移。脊柱單發(fā)轉(zhuǎn)移灶12例，多發(fā)轉(zhuǎn)移灶45例。脊柱轉(zhuǎn)移灶位于胸椎36例、腰椎33例、頸椎12例。脊柱轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)治療9例，放療24例。EGFR-TKIs治療方案：22例給予吉非替尼250 mg口服，1次/d；18例給予厄洛替尼150 mg口服，1次/d；17例給予?？颂婺?25 mg口服，3次/d。

1.2 預(yù)后觀(guān)察方法 對(duì)患者及家屬采用電話(huà)或門(mén)診復(fù)查等方式隨訪(fǎng)，了解患者生存狀況。隨訪(fǎng)終點(diǎn)事件為死亡或隨訪(fǎng)至2017年6月31日，隨訪(fǎng)率為100%。生存時(shí)間為確診脊柱轉(zhuǎn)移至出現(xiàn)終點(diǎn)事件或最后隨訪(fǎng)截止時(shí)間。

1.3 資料收集與分析方法 收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、KPS評(píng)分、Frankel分級(jí)、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、EGFR-TKIs治療情況、血清堿性磷酸酶(ALP)及乳酸脫氫酶(LDH)水平。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)性別、年齡、吸煙史、KPS評(píng)分、Frankel分級(jí)、內(nèi)臟(肝、腎等)轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移、脊柱外多發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶、雙膦酸鹽治療、血清ALP及LDH水平共10個(gè)因素進(jìn)行預(yù)后因素分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-Rank法進(jìn)行單因素分析。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型探討影響經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后情況 共隨訪(fǎng)2.5～60.5個(gè)月、平均19.82個(gè)月。死亡51例，存活6例。中位生存時(shí)間18.4個(gè)月(2.5～60.5個(gè)月)，1年生存率為71.93%。其中合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移者的1年生存率為52.38%，中位生存時(shí)間為13.7個(gè)月，未合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移者為80.56%及24.6個(gè)月，二者的1年生存率和中位生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。

2.2 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后影響因素分析結(jié)果 單因素分析顯示，F(xiàn)rankel分級(jí)(P=0.045)、是否合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移(P=0.001)、是否合并脊柱外多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(P=0.029)及LDH水平(P=0.016)是影響患者生存期的相關(guān)因素，而性別、年齡、吸煙史、KPS、雙膦酸鹽治療、ALP水平等與患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P均>0.05)，見(jiàn)表1。多元Cox逐步回歸分析結(jié)果顯示，合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

近年來(lái)隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)等快速發(fā)展，肺癌已被證實(shí)包含不同基因突變的亞型(如EGFR、KRAS、ALK等基因突變)，且不同亞型決定其生物特性、治療策略選擇及預(yù)后。肺腺癌亞洲人群中存在EGFR基因突變者高達(dá)40%～50%[8]。隨著癌癥患者生存期不斷延長(zhǎng)，脊柱轉(zhuǎn)移發(fā)生率也在不斷增加[9]。對(duì)于其中部分脊髓壓迫患者，通過(guò)手術(shù)治療可以改善功能狀態(tài)、恢復(fù)神經(jīng)功能、減輕疼痛、改善生活質(zhì)量[10]。為避免對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移癌患者治療不足和過(guò)度，生存預(yù)期是決定治療策略的主要因素之一。然而對(duì)于經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后影響因素尚未完全闡明，以至于無(wú)法正確選擇治療策略。因此，對(duì)于該人群預(yù)后因素分析具有重要意義。

本研究中，采用EGFR-TKIs治療的57例肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為18.4個(gè)月。既往研究顯示，未接受EGFR-TKIs治療的肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存期明顯短于采用EGFR-TKIs治療患者[6，11]。一項(xiàng)包含13個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析表明，EGFR-TKIs治療肺癌患者的中位生存期為15個(gè)月，長(zhǎng)于未經(jīng)EGFR-TKIs治療患者，能夠顯著延長(zhǎng)EGFR突變者的無(wú)進(jìn)展生存期[12]。因此，EGFR-TKIs治療被認(rèn)為是肺癌晚期并存在EGFR基因突變患者的一線(xiàn)治療方案。本研究中所有接受EGFR-TKIs治療的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者均經(jīng)基因檢測(cè)顯示存在EGFR基因突變，驗(yàn)證了經(jīng)EGFR-TKIs治療EGFR突變患者的預(yù)后較好。

表1 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存期影響因素的單因素分析結(jié)果

表2 EGFR-TKIs治療肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者生存期影響因素的多因素分析結(jié)果

既往肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后因素分析多圍繞未經(jīng)靶向治療患者展開(kāi)，而對(duì)接受靶向治療者研究較少。本研究經(jīng)多元Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示，僅合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是腺癌脊柱轉(zhuǎn)移接受EGFR-TKIs患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移患者中運(yùn)用雙膦酸鹽患者生存期(11個(gè)月)顯著長(zhǎng)于未用雙膦酸鹽患者(8個(gè)月)[13]。本研究中雖然雙膦酸鹽治療患者生存期長(zhǎng)于未應(yīng)用者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，KPS評(píng)分及Frankel分級(jí)與經(jīng)EGFR-TKIs治療肺腺癌患者生存期無(wú)明顯相關(guān)。而既往多項(xiàng)肺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后因素分析研究顯示功能狀態(tài)與生存預(yù)后有關(guān)，如Tokuhashi等[14]報(bào)道，不合并神經(jīng)功能受損患者的生存期為(10.4±13.6)個(gè)月，而完全癱瘓患者的生存期僅為(3.7±3.9)個(gè)月。Goodwin等[7]對(duì)26例肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)KPS評(píng)分、年齡、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與生存期預(yù)后有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)EGFR-TKIs治療的肺腺癌患者的功能狀態(tài)與生存期預(yù)后無(wú)關(guān)，該結(jié)果與Dohzono等[6]的報(bào)道一致。盡管患者功能狀態(tài)較差，但EGFR-TKIs治療能提供良好的疾病控制，建議功能狀態(tài)較差但存在EGFR敏感突變的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者仍可接受EGFR-TKIs治療。

目前對(duì)于肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移的預(yù)后因素主要考慮到患者基礎(chǔ)疾病、轉(zhuǎn)移位置、脊柱穩(wěn)定性、神經(jīng)狀態(tài)等方面，并且據(jù)此已制定多種脊柱轉(zhuǎn)移瘤評(píng)分系統(tǒng)，改良版Tokuhashi評(píng)分[15]、Tomita評(píng)分[16]、改良版Bauer評(píng)分[17]等有助于外科醫(yī)生決定是否對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)治療。近年來(lái)隨著腫瘤分子測(cè)序和基因分析的迅速發(fā)展，且靶向治療能顯著延長(zhǎng)生存期，對(duì)已制定的脊柱轉(zhuǎn)移瘤評(píng)分系統(tǒng)的有效性提出了新的要求與挑戰(zhàn)[6]。此外，多項(xiàng)研究表明脊柱轉(zhuǎn)移瘤評(píng)估系統(tǒng)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后[2, 3, 18]。本研究結(jié)果顯示，腺癌脊柱轉(zhuǎn)移并EGFR突變患者經(jīng)EGFR-TKIs治療后預(yù)后較好，并且該人群中功能狀態(tài)與預(yù)期生存無(wú)關(guān)。因此認(rèn)為，對(duì)肺癌患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估時(shí)，應(yīng)將病理類(lèi)型及EGFR-TKIs等靶向治療反應(yīng)狀況作為評(píng)判預(yù)后的影響因素，同時(shí)慎重考慮是否將功能狀態(tài)納入EGFR敏感突變的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)測(cè)系統(tǒng)中。

本研究中存在的不足主要包括：首先，該研究屬于回顧性研究，單中心病例的搜集難以避免潛在的偏倚，包括選擇偏倚及病人特征偏倚；第二，由于基因檢測(cè)的限制，本研究納入的樣本量較少，但是本研究中肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者EGFR基因突變都經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)驗(yàn)證。本研究回顧性資料的局限性可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，因此今后尚需大樣本前瞻性研究加以證實(shí)。

綜上所述，經(jīng)EGFR-TKIs治療的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好，對(duì)于功能狀態(tài)較差但存在EGFR敏感突變的肺腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者仍可接受EGFR-TKIs治療，合并內(nèi)臟或腦轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。